最近幾年CED發補最多的一條“有關物質：請參照國內外藥典及工藝合成路線，對本品的有機雜質譜進一步分析和研究，并根據方法學驗證結果，選擇合適的有機雜質定量方式”制劑有機雜質譜（有關物質）該如何分析與控制是一個值得討論的話題。
1 名詞解釋
有機雜質：包括工藝中引入的有機雜質和降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的。
有關物質：化學結構與活性成分類似或具有淵源關系的有機有機雜質。
特定雜質：在新原料藥規范（標準）中規定要檢測并有特定的認可標準的有機雜質。它可以是已鑒定或未鑒定的有機雜質。—ICHQ3A
特定雜質：新藥質量標準中的有機雜質檢查項目應包括經研究和穩定性考察檢出的，并在批量生產中出現的有機雜質和降解產物，并包括相應的限度。結構已知或未知的這類有機雜質屬于特定有機雜質。—2015版《中國藥典》通則9102
非特定雜質：在新原料藥規范（標準）中，其限度在總認可標準中控制而不單獨控制的有機雜質。降解產物：由于放置時間過長，和(或)光照、溫度、 pH 或水的作用，和(或)賦形劑和(或)直接接觸容器密封系統互相反應而導致的藥物分子發生化學變化而產生的新的分子(亦稱分解產物)。關于特定雜質與非特定雜質舉例：以FLUPHENAZINE DIHYDROCHLORIDE為例，藥典中收載了A-F六個有機雜質，impuritiesA、B、C、D為特定有機雜質，unspecifiedimpurities為非特定有機雜質，包含E、F。由此可知，該有關物質方法檢測方法研究了A-F六個有機雜質，制定質量標準時，E、F作為非特定有機雜質（即未知有機雜質的控制方式）進行控制。
2 有機雜質的產生及控制
原料采購過程需索要工藝路線，質量標準及全檢COA，檢索各國藥典的質量標準等，需研究有機雜質列表如下。
基于各國藥典及合成工藝路線所推斷的有機雜質，進行原料有關物質方法開發，結合原料的實際檢測情況及制劑的相關要求，制定原料藥有關物質的內控標準。
如某些香精等，是可以被扣除的，不被認為是有機雜質峰。相關依據見下圖：
在制劑分析方法開發過程中如何避免輔料峰的干擾，可從以下幾個方面考慮：（1）避開輔料存在的吸收波長，使輔料無吸收或有較低吸收，以消除或降低輔料峰的干擾。（2）根據輔料與主成分溶解性的差異，優化稀釋劑使輔料不出峰。（3）在不影響已知有機雜質分離的情況下，按未知有機雜質控制，此處理方法并非完全正確，僅供參考。該類有機雜質建議與輔料供應商聯系，弄清該有機雜質產生的原因，若為生產過程引入的不明有機雜質，需更換輔料；若該有機雜質輔料廠家已做研究且有相關資料證明其使用范圍內的安全性，無需更換輔料，將輔料廠家相關研究資料做為申報資料的附件即可。通常仿制藥與原研處方是一致的，輔料本身與原料產生化學反應的概率較小（起碼工藝過程反應的概率較小），但輔料加工過程的殘留物質可能會與主成分相互作用產生有機雜質。舉例如下，參照“原輔料相容性實驗：還有很多你不知道的秘密—藥事縱橫”（1）如微晶纖維素含有蔗糖（還原糖）與伯胺和仲胺類藥物會發生美拉德反應
（2）羥丙基纖維素含有過氧化物與含叔胺基團的原料藥反應
（3）某些API與硬脂酸鎂中的鎂離子產生化學反應。（5） 羧甲基淀粉鈉生產過程中殘留羥乙酸鈉，會加速度羅西汀等的降解。在進行原輔料相容性實驗中，若有機雜質增長程度明顯高于原研的影響因素測定結果，說明輔料不合格，建議更換輔料。
制劑工藝過程如片劑的濕法制粒、注射劑的酸堿調節等，使原料與輔料短時間處于某種特殊環境中，可能導致有機雜質的產生，該類有機雜質通常可通過以下兩種方式進行研究。（2）通過適度的破壞實驗，破壞強度大于工藝過程所接觸的環境，但不可過度，具體的破壞實驗應根據不同的劑型，不同的工藝而定，參照下表進行。
根據日常的樣品檢測結合適度的破壞實驗，即可大致推斷出可能產生的有機雜質，作為重點關注對象。
通過影響因素、加速、長期穩定性等實驗確定降解有機雜質，如下表所示
3 制劑有關物質研究及對方法的要求
參照2015版《中國藥典》通則9102 藥物有機雜質分析指導原則，除降解產物和毒性有機雜質外，在原料中已控制的有機雜質，在制劑中一般不再控制。截圖如下：
通過上述內容，個人認為制劑有關物質應基于降解有機雜質和原料藥的內控標準開展分析方法研究。關于原料引入的工藝有機雜質（明確的毒性有機雜質除外），制劑質量標準可以不定入，但是分析方法是否需具備工藝有機雜質的檢出能力呢？（1）原料藥的內控特定有機雜質，分析方法必須具備檢測能力，理由為不同批原料，特定工藝有機雜質的檢測量可能會存在差異，按未知有機雜質控制，制劑可能存在放行的風險。（2）對于原料內控標準中的非特定有機雜質，通常原料內控標準中按未知有機雜質控制，無需研究。
備注：*表示產生的有機雜質。#原料藥內控特定有機雜質指標準中規定要檢測并有特定的認可標準的有機雜質；原料藥內控非特定有機雜質指標準中其限度在總認可標準中控制而不單獨控制的有機雜質（即通過工藝路線推斷及各國藥典收載，但未按特定有機雜質收載至質量標準的一類有機雜質）。
4 關于限度法控制有機雜質的一些思考
適用于可不報告數據的有機雜質控制，如殘留溶劑、基因毒性有機雜質等，通常在原料的起始物料、中間體有機雜質控制中常用，個人認為外購原料的內控標準也可以適當采用。
建議主峰與臨近峰分離度不得低于1.5，有機雜質間的分離度不得低于1.2。若難度很大，基于風險評估，可適當放寬要求1、是否為降解有機雜質，若否，可適當放寬。理由為該類有機雜質不會增長且在質量標準中通常按未知有機雜質控制，分離度差，可按一個未知有機雜質的限度進行控制，即不影響產品的放行，也可確保產品的安全。2、若為降解有機雜質，則不建議放寬，因為存在穩定性樣品檢測無法放行的風險。
（2）配制一個添加了在限度濃度的有機雜質標準品的樣品標準品溶液（3）配制了一個添加了（限度100%-RSD%*濃度）的有機雜質標準品的樣品標準品溶液*舉例，若該類有機雜質的限度為0.05%，其RSD%通常為20%如果1≤2且3＜2，則差異可被檢測出，該方法可以勝任有機雜質檢測。（4）質量標準中系統適用性增加各有機雜質靈敏度測試，參照如下程序進針：空白溶液一針、檢測限濃度(10%限度濃度)溶液一針、30%限度濃度溶液一針、限度濃度溶液一針，樣品溶液一針。數據統計時，可報告**有機雜質小于限度的10%或小于限度的30%等。
參考文獻
[1] 化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）[2] 化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則（修訂）
