今天分享的是全文翻譯的南開大學(xué)薛小松副教授、程津培院士課題組對親電氟化(氟烷基化)試劑領(lǐng)域的總結(jié)性評述(論文的第一作者為李曼博士，通訊作者為薛小松副教授)。
Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1, 182
DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00393
物理有機化學(xué)是有機化學(xué)的重要一環(huán)，為合成化學(xué)和有機方法學(xué)提供理論指導(dǎo)。近十年有機氟化學(xué)蓬勃發(fā)展，然而大多集中在新反應(yīng)和新試劑的開發(fā)，解釋其反應(yīng)規(guī)律的物理有機氟化學(xué)發(fā)展極為滯后，國內(nèi)外相關(guān)的研究小組不多。南開大學(xué)薛小松副教授是國內(nèi)外專注于物理有機氟化學(xué)的主要研究者之一，提出了采用鍵能參數(shù)定量表征親電氟(烷)基轉(zhuǎn)移試劑的基團(tuán)轉(zhuǎn)移能力，系統(tǒng)建立了首個陽離子和自由基F、CF3和SCF3基團(tuán)供給能力標(biāo)度，闡明了常用親電氟(氟烷基)試劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，為理性開發(fā)新試劑和反應(yīng)提供了定量參考依據(jù)。并建立了一系列標(biāo)度，為氟化學(xué)研究人員理清結(jié)構(gòu)-反應(yīng)性之間的關(guān)系提供了指導(dǎo)意義。2020年，薛小松副教授等人在Acc. Chem. Res.上對該課題組和其他課題組在親電氟化試劑（F）、三氟甲基化試劑（CF3）和三氟甲硫基化試劑（SCF3）活性標(biāo)度的計算和實驗成果進(jìn)行了總結(jié)。みおちゃん對其全文進(jìn)行了翻譯（EOC編輯部負(fù)責(zé)校稿和排版），本文共六千余字，希望能給大家?guī)韱⒌稀１疚氖侨姆g版，希望快速獲取精華的讀者可直接參考圖2，圖7，圖8，圖12，圖16，圖23，所有圖片來源于American Chemical Society (Acc. Chem. Res.)。
氟元素位于周期表右上方，這一獨特位置賦予氟最高的電負(fù)性、極弱的可極化能力、原子半徑小和C-F鍵強度高等獨特性質(zhì)。因此，有機物中引入氟原子經(jīng)常會顯著地影響其物理、化學(xué)和生物性質(zhì)。氟是醫(yī)藥和農(nóng)藥中的“魔力元素”，市場上約30%的農(nóng)藥和20%的醫(yī)藥含有氟，氟化物也被廣泛應(yīng)用于先進(jìn)功能材料中。因此開發(fā)高效試劑和新穎策略向有機分子引入氟或含氟結(jié)構(gòu)砌塊已經(jīng)成為當(dāng)前主要的研究熱點。
眾多氟化學(xué)家已經(jīng)發(fā)展了數(shù)目可觀的親電氟化（F）、三氟甲基化（CF3）和三氟甲硫基化（CF3S）試劑(圖1)。其中，很多試劑已經(jīng)商業(yè)化，如SelectFluor, NFSI, Umemoto試劑, Togni試劑, Billard試劑, Shen試劑等等。這些試劑活性跨度廣，能向多種多樣的親核底物引入F, CF3和SCF3基團(tuán)。最近發(fā)現(xiàn)一些親電試劑也可以用作自由基源(圖2)，這引發(fā)了自由基氟化/三氟甲基化/三氟甲硫基化反應(yīng)的復(fù)興。這些通用試劑的出現(xiàn)，特別是其商業(yè)化為近年合成有機氟化學(xué)的革命性進(jìn)展做出了貢獻(xiàn)。
圖1 典型的親電氟化、三氟甲基化和三氟甲硫基化試劑
圖2 親電F, CF3和SCF3試劑作為陽離子或自由基源
雖然這些試劑在有機氟化學(xué)中非常重要，但其結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和機理研究滯后。另外，現(xiàn)有試劑作為親電/自由基的F/CF3/SCF3源展現(xiàn)了廣泛的反應(yīng)活性。因此建立這些試劑的陽離子和自由基基團(tuán)供給能力標(biāo)度對試劑的選擇和設(shè)計有巨大價值。
過去幾年間，我們定量研究了這些試劑的基團(tuán)轉(zhuǎn)移能力，引入表征試劑提供F, CF3和SCF3基團(tuán)的參數(shù)，通過DFT計算和實驗數(shù)據(jù)，建立了首個系統(tǒng)的親電F, CF3和SCF3轉(zhuǎn)移試劑的陽離子和自由基供給能力的熱力學(xué)標(biāo)度。我們衡量了這些試劑之前被忽視的結(jié)構(gòu)-活性聯(lián)系。本篇Account總結(jié)了國內(nèi)外一些課題組在這一領(lǐng)域的計算和實驗成果。
1.1 氟陽離子供給能力
前人曾對親電N-F試劑的相對活性排序做出嘗試：1992年，Gilicinski測得N-F氟化試劑的還原電勢（圖3），發(fā)現(xiàn)還原電勢和活性存在定性關(guān)聯(lián)，發(fā)展了第一個氟化試劑相對氟化能力標(biāo)度，已被廣泛應(yīng)用；2004年，Togni通過研究鈦催化β-酮酯的競爭鹵代的相對氟化速率，也得到了商業(yè)化N-F試劑的相對動力學(xué)活性標(biāo)度(圖4)，這個標(biāo)度不僅體現(xiàn)了內(nèi)稟氟化能力，也涵蓋了空間位阻和溶劑效應(yīng)對氟化能力的影響。
圖3 N-F氟化試劑在乙腈中的還原電勢(V vs SCE)
圖4競爭實驗得到的相對氟化速率
受pKa標(biāo)度在化學(xué)和生物化學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的鼓勵，我們于2016年系統(tǒng)建立了N-F試劑相對氟化能力的熱力學(xué)活性標(biāo)度。我們認(rèn)為Christe和Dixon的氟正解離能參數(shù)(Fluorine plus detachment, FPD)，即N-F鍵的異裂能(圖5)，可表征試劑的內(nèi)稟氟化能力。對于幾種代表性試劑，我們發(fā)現(xiàn)計算得到的FPD和觀測得到的相對氟化能力有較好的關(guān)聯(lián)(圖6)。隨后我們系統(tǒng)計算了130種親電N-F試劑在兩種常用溶劑(二氯甲烷和乙腈)中的FPD，范圍分別是112至290 kcal/mol和111至278 kcal/mol (圖7)。建立活性標(biāo)度為研究試劑結(jié)構(gòu)變化對氟化能力影響的極佳機會，如帶兩個單位正電荷的SelectFluor試劑(A2a)比帶一個正電荷的NFQN試劑 (A3)更容易傳遞親電氟原子，前者FPD值比后者大約低30 kcal/mol；NFSI (A6a)與環(huán)狀的NFOBS(A11)相比，環(huán)化可以降低FPD約7 kcal/mol。
圖5
圖6 計算得到的FPD和觀測得到的氟化能力比較，高FPD值代表低氟化能力
圖7 (SMD)-M06-2X/6-311++G(2d,p)//M05-2X/6-31+G(d)計算得到的代表性N-F試劑在二氯甲烷和乙腈(數(shù)值在括號內(nèi))的FPD值
我們研究取代基效應(yīng)發(fā)現(xiàn)：NFSI衍生物以及N-氟代吡啶的FPD與Hammett取代常數(shù)間有很好的線性相關(guān)性，斜率分別為-5.2和-15.2，如圖8a,b。負(fù)斜率說明吸電子基團(tuán)增強氟化能力，而給電子基團(tuán)減弱能力；后一類試劑斜率大，說明其取代基效應(yīng)更顯著。SelectFluor衍生物的FPD值與場/誘導(dǎo)參數(shù)(field/inductive parameters, F)線性相關(guān)，如圖8c。上述線性相關(guān)使快速預(yù)測新試劑的FPD成為可能，比如替換SelectFluor的CH2Cl基團(tuán)為吸電子能力更強的F時產(chǎn)生更加穩(wěn)定和易操作的A2f，它具有更好的活性。另外，我們觀察到N-F試劑的FPD與對應(yīng)N-H酸的pKa值關(guān)聯(lián)明顯，如圖8d，正的斜率說明N-F試劑氟化能力和N-H酸的pKa是平行變化的，這為未來從可獲取的pKa數(shù)值設(shè)計氟化試劑提供絕佳機會。
圖8 (a) NFSI衍生物和(b) N-氟代吡啶的FPD與其Hammett取代常數(shù)的線性關(guān)系;(c) SelectFluor衍生物與場/誘導(dǎo)參數(shù)F參數(shù)的關(guān)系；(d) N-F試劑氟化能力和N-H酸的pKa的關(guān)聯(lián)。
我們發(fā)現(xiàn)在理解氟原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)上FPD比還原電勢和19F化學(xué)位移更具優(yōu)勢。如金雞納堿的N-氟代銨鹽是對映選擇性氟化反應(yīng)中的高效試劑，通過NFSI和NFBSI等非手性試劑向金雞納堿的quinuclidine氮轉(zhuǎn)移氟原子原位生成，亦可分離得到穩(wěn)定的手性氟化試劑，如圖9a。根據(jù)FPD標(biāo)度，相比于金雞納堿的N-氟代銨鹽，NFSI和NFBSI是氟化能力更強的氟化試劑，F(xiàn)PD值比A14a和A15a至少低11.4 kcal/mol。然而還原電勢不能解釋上述氟轉(zhuǎn)移反應(yīng)。最近，Gouverneur等報道全氯吡啶氟正試劑(N-?uoro-2,3,4,5,6-pentachloropyridinium tri?ate, A5c)可以氟化亞甲基橋聯(lián)Tro?ger’s堿生成新穎的氟化試劑A12，然而SelectFluor不能反應(yīng)，19F化學(xué)位移不能解釋上述反應(yīng)，而本文的FPD可以很好闡釋，如圖9b。
圖9 (a)金雞納堿和(b)亞甲基橋聯(lián)Troger's堿的轉(zhuǎn)移氟化
FPD是熱力學(xué)數(shù)據(jù)，因此不能直接預(yù)測反應(yīng)速率，Mayr的親電參數(shù)E 被推薦用于預(yù)測速率。Mayr測量了六種常用氟化試劑與一系列烯胺和碳負(fù)離子的反應(yīng)動力學(xué)行為如圖10a，由于烯胺和碳負(fù)離子的親核參數(shù)(N,sN)已知，氟化試劑的親電參數(shù)E可由線性自由能關(guān)系log k2 = sN (N + E)推出；反之，知道親核試劑的N, sN 和氟化試劑的E 時，可以推出絕對速率常數(shù)。有趣的是，N(sp2)-F型氟化試劑(N-氟代吡啶A4a, A5a和A5b)的親電參數(shù)與FPD是線性關(guān)聯(lián)的，如圖10b；然而N(sp3)-F型氟化試劑的實際反應(yīng)速率比熱力學(xué)數(shù)據(jù)FPD預(yù)測的速率高，這解釋了雖然A14b可由A6a在乙腈中合成，但前者相對于后者是反應(yīng)動力學(xué)上更活潑的氟化試劑。上述內(nèi)容說明熱力學(xué)和動力學(xué)數(shù)據(jù)對反應(yīng)設(shè)計同等重要。與Mayr幾乎同時，Hodgson和Sandford發(fā)展了常用N-F氟化試劑的動力學(xué)活性標(biāo)度，如圖10c，這是通過直接檢測1,3-二芳基-1,3-二羰基系列化合物的氟化反應(yīng)而獲得的。如圖10d，Hodgson速率常數(shù)與FPD呈線性相關(guān)，除A2a落在擬合線外。兩篇動力學(xué)工作支持都SN2型氟化機理，而不是單電子轉(zhuǎn)移氟化。
圖10 (a) 親電參數(shù)(E); (b) FPD值與N-F試劑和烯胺反應(yīng)速率間的線性關(guān)系，不包含A2a, A6a和A14b; (c) 由相對速率常數(shù)得到的N-F試劑的活性標(biāo)度; (d) FPD值與N-F試劑和1,3-二芳基-1,3-二羰基系列化合物反應(yīng)速率間的線性關(guān)系，不包含A2a
1.2 氟自由基供給能力
自由基氟化是親電和親核氟化的互補方案，但由于缺乏選擇性好的自由基氟化試劑而長期發(fā)展緩慢。2012年，Sammis報道了親電N-F試劑如SelectFluor和NFSI由于較低的N-F鍵解離能，可用作氟自由基源。這個工作開啟了自由基氟化的復(fù)興，使用NFSI, SelectFluor和N-氟代吡啶鹽做自由基氟化的反應(yīng)層出不窮。然而，當(dāng)前可用的氟自由基源是有限的，其強親電/氧化性常常不利于自由基反應(yīng)，尋找新穎高效且富有選擇性的自由基氟化試劑是急需的。
N-F試劑種類豐富，充分了解其氟自由基供給能力以及影響因素有助于新的氟自由基源的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計。因此我們基于圖11反應(yīng)式系統(tǒng)計算了88種親電N-F試劑N-F鍵的BDE，構(gòu)建了首個氟自由基供給能力標(biāo)度，數(shù)值范圍為49-80 kcal/mol (圖12)。N-F試劑的多樣性以及N-F BDE大的跨度讓該標(biāo)度成為發(fā)現(xiàn)和設(shè)計氟原子源的重要工具。依據(jù)標(biāo)度可預(yù)測A29, A24和A12是比NFSI和SelectFluor更有潛力的自由基供體。上述試劑的共同特點是轉(zhuǎn)移氟原子后形成的自由基可通過自旋密度的離域作用而穩(wěn)定，因此自旋離域是未來新穎設(shè)計的重要策略。
圖11
圖12 N-F試劑的N-F BDE標(biāo)度，計算水平為(SMD)-M05-2X/6-311++G(2d,p)//(SMD)-M05-2X/6-31+G(d)
最近，Zipse和Renaud成功研發(fā)了第三代自由基氟化試劑（Nature Communication：第三代自由基氟化試劑NFASs），即NFASs(A36, A37)，如圖13。由于酰胺自由基可通過向芳香環(huán)離域而得到穩(wěn)定，新一代試劑的N-F BDE比NFSI和SelectFLuor低9-11 kcal/mol。因此NFASs是更好的氟原子供體，且親電性弱于NFSI和SelectFLuor，可避免之前兩代氟化試劑的親電和氧化反應(yīng)引發(fā)的副產(chǎn)物，實現(xiàn)純的自由基氟化過程。
圖13 第三代自由基氟化試劑以及計算得到的DMF中N-F的BDE值
2.1 CF3陽離子供給能力
三氟甲基在材料和醫(yī)藥領(lǐng)域享有特殊地位，親電三氟甲基化是向有機分子選擇性地引入三氟甲基的最有效方法之一，大量活性可調(diào)控的、合成簡便且容易操作的親電CF3試劑促進(jìn)了這一領(lǐng)域的發(fā)展。Umemoto在一篇重要綜述中曾定性總結(jié)了S-, O-, Se-, Te-三氟甲基化鎓鹽的三氟甲基化反應(yīng)強度。
受親電N-F試劑FPD標(biāo)度的鼓勵，我們接下來系統(tǒng)構(gòu)建了親電CF3試劑的三氟甲基供給能力標(biāo)度(trifluoromethyl cation-donating ability, TC+DA)。受甲基碳正離子親和能(methyl cation affinity, MCA)的啟發(fā)，我們提出TC+DA值可通過計算Y-CF3鍵的異裂焓，即圖14中反應(yīng)焓來衡量。的確，我們計算得到的TC+DA與實驗觀測的相對三氟甲基化能力關(guān)聯(lián)性較好，如圖15。因此系統(tǒng)計算了99種親電CF3試劑的TC+DA值并建立了首個TC+DA標(biāo)度，范圍為27至89 kcal/mol，如圖16。
圖14
圖15 實驗得到的相對三氟甲基化能力和計算得到的TC+DA值的對比，高TC+DA值說明三氟甲基化能力差
圖16 代表性CF3試劑在(SMD)-M06-2X/[6-311++G(2df,2p)-Def2-QZVPPD]//(SMD)-M062X/[6-31+G(d)-LANL2DZ]水平下的TC+DA標(biāo)度
