摘要：在催化劑存在下，糖烯（1,2-不飽和的環狀碳水化合物衍生物）通過烯丙基重排在C1處進行的取代反應，這種反應叫做Ferrier重排。糖烯能夠通過該反應轉化為十分有價值的2,3-不飽和糖苷。本綜述總結了近年來各種類型催化劑應用于Ferrier重排反應的最新進展，包括其合成，機理和2,3-不飽和糖苷的應用。
關鍵詞：Ferrier重排，2,3-不飽和糖苷，催化劑
Abstract: The substitution reaction of glycal (1,2-unsaturated cyclic carbohydrate derivative) at C1 by allyl rearrangement in the presence of a catalyst is called Ferrier rearrangement. The glycal can be converted into a very valuable 2,3-unsaturated glycoside by this reaction. This review summarizes recent advances in the application of various types of catalysts to Ferrier rearrangement reactions, including their synthesis, mechanism, and application of 2,3-unsaturated glycosides.
Keywords: Ferrier rearrangement, 2,3-unsaturated glycoside, catalyst
前言
碳水化合物是地球上最豐富的有機分子，在這些分子中，糖苷對于開發新藥或生物學研究的新工具有著突出的作用。糖苷作為重要的化合物，廣泛存在于藥物，天然產物分子中。由于可以在碳水化合物結構中進行一系列修飾以獲得穩定的化學活性化合物，因此幾十年來糖苷已經變得越來越重要。其中2,3-不飽和糖苷是許多藥物及天然產物等復雜結構的合成中間體[1-2]。通過對糖環上雙鍵進行氫化、羥化等反應，可以合成許多具有生物活性的化合物。2,3-不飽和糖苷也是很多具有生物活性化合物分子的關鍵砌塊。如，化合物G21[7-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-(1→4) -(6-O-acetyl-hex-2-ene-α-D-erythro-pyranosyl)genistein] (圖1)通過體外試驗顯示細胞抗增殖作用，化合物G21能夠以10 μmol/ L的濃度完全阻斷增殖細胞的生長[3]。
圖1 G21
2,3-不飽和糖苷是一種合成聚糖的關鍵中間體，已有大量文獻報道各種合成2,3-不飽和糖苷的方法，這些方法可以歸納為以下五種主要方面：1)Fraser-Reid和Boctor提出的鄰位二硫酸鹽的還原消除[4]; 2) 鈦硅分子篩1(titanium silicalite 1，TS-1)催化過氧化氫氧化呋喃衍生物的方法[5]; 3) Diels-Alder(DA)反應[6-7]; 4) 通過烯烴復分解合成2,3-不飽和糖苷[8-9]； 5)Ferrier重排[10]。相比于其它獲得2,3-不飽和O-糖苷的合成方案，Ferrier重排具有反應體系簡單，時間短，對體系要求較低，產率高等優點，所以Ferrier重排是科研工作者最常用的合成2,3-不飽和糖苷的化學方法。所謂Ferrier重排，是指在Lewis酸存在下，糖烯形成氧鎓離子中間體6，而后親核試劑進攻C1位形成糖苷。1914年Emil Fischer在水中加熱三-O-乙酰基-D-烯糖時發現此反應。后來1969年經過Robin Ferrier等人[11]的系統研究，擴展到O-,S-, C- N-, P-和鹵代等親核試劑。
一、Ferrier重排
Lewis酸作為Ferrier重排的催化劑具有反應時間短，方便等優點，所以Lewis酸被認為是Ferrier重排最有效的催化劑。Ferrier重排的早期研究使用簡單的路易斯酸催化劑如BF3·Et2O[11]。氧鎓離子（化合物6）的異頭碳（C1）可以與O，S，N或C型親核試劑反應以提供各自的糖苷。親核試劑可以在糖環的α和β兩側發生進攻，因此，Ferrier重排通常獲得α和β異構體的混合物。根據Gómez等人[12]的研究，在這種類型的反應中，α和β選擇性可以由幾種反應因素控制，如：催化劑，異頭效應，糖苷取代基，溶劑等。
圖2 Lewis酸催化下的Ferrier重排機理
Lewis酸作為Ferrier重排最有效的催化劑，已有大量的的研究工作者報道金屬鹽作為Lewis來催化Ferrier重排，如FeCl3、InCl3、BiCl3、Yb(OTf)3等。但是由于Lewis酸催化劑由于其催化活性高、反應條件溫和，金屬鹽作為簡便易得的Lewis酸，近年來仍有大量科研工作者致力于開發使用不同金屬鹽作為Lewis酸來催化Ferrier重排。
2014年，D. James Bound[13]在Synthetic Communications上發表以0.1 eq ZnBr2作催化劑，在CHCl3中并于400 W微波中反應15 min-120 min，即可得到全乙酰化葡萄糖烯與苯酚類化合物以及一系列醇親核試劑的重排產物。
圖3 ZnBr2催化的Ferrier重排
2014年，Batthula Srinivas等人[14]在Synthesis上報道使用RuCl3作催化劑催化全乙酰化葡萄糖烯與醇、含有一個裸露的羥基的糖受體的Ferrier重排。該體系僅需要0.02 eq的催化劑即可以以中等至優秀的產率(62%-98%)得到產物。相比于ZnBr2體系，其選擇性沒有太大的優化，但是其產率有所提高。而且該體系將親核試劑的范圍拓展到含有裸露羥基的糖以及氨基酸等。
圖4 RuCl3催化的Ferrier重排
2014年Sudhir Kashyap課題組[15]在Synelett上發表以Cu(OTf)2催化全乙酰化葡萄糖烯和醇的Ferrier重排反應。使用0.1 eq Cu(OTf)2作催化劑，將各種受體包括糖類，氨基酸，天然產物和羥胺衍生物與全乙酰化葡萄糖烯偶聯。該方案提供了簡便有效的Ferrier糖基化，用于合成2,3-不飽和O-糖苷，產率高（76% - 96%），異頭選擇性較好（α:β > 85:15 to α only）。該體系的另一個亮點是該方法對一些敏感官能團（如Fmoc保護的蘇氨酸甲酯）的耐受性。
圖5 Cu(OTf)2催化的Ferrier重排
2014年，陳沛然課題組[16]在Tetrahedron Letters上發表以Y(OTf)3做Ferrier重排的催化劑，拓寬了Ferrier重排的催化體系。陳課題組發展的該體系不僅適用于醇，也適用于當硫醇做親核試劑。值得一提的是，當使用Y(OTf)3做催化劑時，不僅可以催化C3位上是易離去的乙酰基保護的葡萄糖稀和鼠李糖烯的Ferrier重排，也可以催化C3位上為不容易離去的芐基保護的糖烯的Ferrier重排反應。
為了進一步拓展Ferrier重排中親核試劑的范圍，2015年，陳沛然課題組[17-18]通過使用Tm(OTf)3或Gd(OTf)3作為催化劑，通過Ferrier重排來進行2,3-不飽和糖苷的合成。從全乙酰化葡萄糖烯(8)和3,4-二-O-乙酰基鼠李糖烯，獲得一系列2,3-不飽和O-，S-，N-和C-糖苷。而且兩個均體系適用于親核性較弱的酰胺，磺酰胺等，從而合成N-苷。在兩個體系下，烯丙基三甲基硅烷脫去TMS作為烯丙基親核試劑制備α取代的烯丙基糖苷。此外，TMSCN作為氰基化試劑成功合成出了α-氰基糖苷。值得一提的是，當使用Gd(OTf)3作為催化劑，C3位含有不易離去的基團如3,4,6-三-O-芐基葡萄糖烯也可以以中等至良好的產率獲得2,3-不飽和糖苷。
圖6 在Gd(OTf)3或Tm(OTf)3作用下的Ferrier重排
隨著經典的金屬鹽作為Lewis酸催化Ferrier重排的深入研究，其中產物的立體選擇性、催化劑難回收、對環境不友好等問題日益突出。所以近年來也有許多科研工作者繼續開發新型的催化劑來催化Ferrier重排，來解決金屬鹽催化Ferrier重排中產物的立體選擇性、催化劑難回收、污染等問題。
1.1、過渡金屬催化的Ferrier重排反應
某些特殊的過渡金屬由于其含有較多的空的d軌道與配體和糖環上氧鎓離子或雙鍵的配位作用，較大的金屬及其配體占據了糖環的α或β面，從而控制產物的β或α的選擇性。這些方法通常比較溫和，而且只需要低的催化劑負載量。目前過渡金屬催化主要和金屬Pd以及Au有關。
2007年，Hien M. Nguyen[19]開發出鈀催化的立體選擇性形成α-O-糖苷的新方法(圖7)。該策略依賴于鈀 - 二芳基膦催化劑 - 糖供體絡合來控制異頭選擇性。它不依賴于糖上保護基團的性質，因此不需要復雜的保護基團。并提出其機理(圖8)為鈀-膦催化劑與亞氨酸鹽上的氮和葡萄糖烯雙鍵的可逆配位形成鈀-烯烴絡合物，隨后經歷遷移插入以形成氧鎓鈀-σ絡合物。龐大的二芳基膦配體阻止親核試劑接近16的β面。結果，立體選擇性地將1-萘酚加成到α面上，隨后脫去一個三氯乙酰亞胺基，形成最終產物。在該催化循環中，1-萘酚作為親核試劑和質子供體起作用以促進脫三氯乙酰亞胺基步驟。總的來說，其α立體選擇性控制主要由于Pd與C3位上三氯乙酰基亞氨基的N與Pd的配位作用，使得醇更容易從α位進攻。但是此體系只適用于C3位是三氯乙酰亞胺基取代的糖烯，而且此體系需要有機鋅來活化底物。
圖7 鈀催化的Ferrier重排
作者提出了如下的反應機理，首先二苯腈二氯化鈀和膦配體發生配體交換，苯腈離去。亞胺作為配體和鈀配位，脫去陰離子氯離子生成中間體15，由于亞胺的導向作用，金屬Pd完全在糖的α面，這也是α選擇性的來源。之后發生分子內的電荷遷移，生成中間體16，由于中間體16的Pd位于豎直鍵上，這使得氧鎓離子的β位由于空間位阻無法被親核試劑進攻，因此親核試劑只能從α面經過得到中間體17，中間體17再離去金屬Pd和三氯乙酰胺得到α選擇性的2,3-不飽和糖烯14。
圖8 鈀催化的Ferrier重排反應機理
2017年， M. Carmen Galan課題組[20]報道了一例Pd催化下的Ferrier重排反應。全乙酰化葡萄糖烯與不同的羥基化合物在二乙腈二氯化鈀催化下合成出一系列的2,3-不飽和糖苷。該反應體系條件溫和，立體選擇性合成出α選擇性的O-糖苷，但其立體選擇性受親核試劑的影響較大，Boc保護的L-3-羥基丙氨酸的α選擇性僅有3:1，但N-羥基琥珀酰亞胺的α選擇性高達99:1。盡管M. Carmen Galan報道的催化體系成功催化全乙酰化葡萄糖烯的Ferrier重排。
圖9 Pd(MeCN)2Cl2催化下的Ferrier重排
作者提出了如下的反應機理，首先鈀催化劑二乙腈二氯化鈀和醇發生交換，脫去氯化氫生成烷氧基鈀物種A；全乙酰基-D-葡萄糖烯發生分子內電荷轉移脫去乙酸根，生成氧孤對電子參與的化合物并和Pd配位生成中間體，烷氧基Pd物種的負電中心烷氧基作為親核試劑進攻α位，脫去Pd，生成產物α選擇性的O-糖苷。機理說明了α選擇性的來源于Pd與平面配位后的空間效應，將烷氧基限制在α面進攻。
圖10 Pd(MeCN)2Cl2催化下的Ferrier重排機理
2019年，張強課題組[21]在ACS Catalysis上報道使用香豆素類似物作為親核試劑，在0.05 eq的Pd(OAc)2以及0.075 eq的Xantphos催化下與C3、C4位是碳酸酯保護的糖烯進行Ferrier重排，利用金屬鈀和膦配體絡合物和C3、C4位的空間位阻，使得金屬占據α面，實現具有優異的選擇性β:α > 30:1的碳苷產物。該體系只適用于C3、C4位上是碳酸酯保護的糖烯，C6位上的基團對反應產物的產率及選擇性未見明顯影響。
圖11 C3、C4位上為碳酸酯保護的糖烯與香豆素類似物的Ferrier重排
作者提出如下機理，首先Pd(OAc)2在膦配體作用下生成零價Pd，Pd(0)與糖環的雙鍵進行配位，糖環脫去一個CO2分子，從而形成烯丙基Pd物種。由于空間位阻效應，Pd占據了糖環的α面。與此同時，含有吸電子基的香豆素類似物在堿的作用下失去一個質子，從而使得香豆素的γ位有親核性，從β面進攻糖環的C1位，脫去Pd，形成具有高度β選擇性的碳苷。
圖12 C3、C4位上為碳酸酯保護的糖烯與香豆素類似物的Ferrier重排機理
2018年，黃年玉等人[22]報道使用Ph3PAuCl和AgOTf催化炔丙酯與全乙酰化葡萄糖烯的Ferrier重排。炔丙酯在Ph3PAuCl和AgOTf下形成聯烯作為Ferrier重排的親核試劑，該體系能適用于一系列苯環取代的炔丙基羧酸酯。由于氧鎓離子的構象以及親核試劑的進攻位置，導致產物為α異構體。通過計算也發現其α異構體的能量遠低于其β異構體的能量，計算結果與實驗結果一致。
圖13 炔丙酯在Ph3PAuCl和AgOTf作用下的Ferrier重排
1.2、非金屬催化Ferrier重排
相較于金屬催化，非金屬催化相較于金屬催化有價格低廉、制備簡單，對環境的污染較小，對反應體系要求不高，易于分離和回收等優點。近期也有一些學者將非金屬催化應用于2,3-不飽和糖苷的合成中。
2014年，Subba Reddy課題組[23]發展使用I2催化Ferrier重排。使用等摩爾量的分子碘，實現了具有不同N-親核試劑的三-O-乙酰基-D-葡萄糖的氨基糖苷化，例如氨基甲酸叔丁酯，氨基甲酸芐酯，氨基甲酸乙酯，對甲苯磺酰胺和甲磺酰胺。溫和的中性條件以良好的收率得到相應的N-糖基酰胺，具有優異的α-立體選擇性。使用碘做催化劑簡單，方便。該報道是關于使用分子碘的aza-Ferrier重排的第一份報道。
圖14 I2催化胺作親核試劑的Ferrier重排
在單質碘催化Ferrier重排基礎上，2015年Uthaiwan Sirion課題組[24]發展使用鹵素互化物IBr催化全乙酰化葡萄糖烯與醇的Ferrier重排反應。相比于使用1 eq I2催化該反應，使用IBr只需要0.2當量就可以成功催化該反應體系，雖然其能以高產率提供了20個相應的糖苷產物實例。
圖15 IBr催化的Ferrier重排
2017年，陳和善等人[25]將非金屬催化拓展到2,3-不飽和碳苷的合成中。他們在Glycoconjugate Journal上報道使用0.6當量TMSOTf催化C3位含有乙酰基或苯甲酰基保護糖烯與苯乙炔的Ferrier重排，從而進行碳苷的合成。最終能以50%-70%的收率并以α:β > 19:1的選擇性得到產物。該方法發展了一種非金屬催化劑TMSOTf用于催化未活化的苯乙炔與糖烯直接進行糖碳苷的合成，具有選擇性好，反應時間短，底物適用性廣，立體選擇性好等優點。
圖16 TMSOTf催化的Ferrier重排
作者提出如下機理，首先全乙酰化葡萄糖烯在TMSOTf作用下產生Ferrier重排的中間體氧鎓離子，同時產生游離的三氟磺酸根負離子[OTf]-，隨后苯乙炔的端位上的碳在氧鎓離子的α面進攻，伴隨著弱的親核試劑[OTf]-對苯乙炔的進攻，首先生成了另外一種中間體苯乙烯碳苷三氟磺酸酯(35)，然后在80℃下進行進一步消除反應，生成了具有α選擇性的最終產物36。
圖17 TMSOTf催化下的Ferrier重排機理
1.3、負載型催化劑催化Ferrier重排
前文所述催化劑無論是Lewis酸、過渡金屬催化劑還是非金屬催化劑，它們一般都是一次性使用，在回收再利用上都有一定的困難，而且金屬離子對環境很容易產生污染。為了減小污染、降低成本和增加催化劑的循環使用次數，這大大地減少了催化劑的使用量，提高了催化劑的催化效率。通過固載催化劑來改變催化劑與固體載體之間的物理或化學作用，改善Ferrier重排的立體選擇性、提高催化活性是可期的。
我們課題組周家芬[26]在2010年Synlett報道使用H2SO4和4?分子篩兩相催化Ferrier重排。該研究發現當單獨使用H2SO4，Ferrier重排不能發生，只有再加入4?分子篩時才可以催化重排的發生，說明了兩相對于該反應的必要性。這也啟發了我們組后續開發負載型催化劑的研究工作。該反應體系能夠快速地反應，產率高，后處理簡單。而且該催化劑可以克級規模地制備重排產物。而且該反應體不僅系適用于一些簡單的醇受體，還適用于甾體醇。
2016年，我們課題組孫國圣[27]發展了一種Fe3O4@C-SO3H磁性催化劑，該催化劑在循環五次的情況下仍可以達到90%的收率，循環性能好，可考慮應用于工業化生產中。該體系不僅適用于一些簡單的醇受體，還適用于苯酚、對甲氧苯酚、對溴苯酚等一些酚受體，還適用于帶有裸露的羥基的糖受體。該催化劑不僅可循環，而且后處理極其方便，僅需要用磁鐵就可將該種磁性催化劑與反應液分離。這也代表了我們未來的研究方向。由于綠色環保的意識逐漸普及，催化劑的研究發展趨勢也必然是方便易回收可循環的催化劑。
圖18 負載型酸催化劑催化的Ferrier重排
二、2,3-不飽和糖苷的應用
Pd廣泛應用于催化氫化2,3-不飽和糖苷的反應[28], 張貴生課題組[29]開發了一種從2,3-不飽和O-糖苷中獲得2,3,6-三脫氧糖。最初，作者促進氫化鈀催化偶聯反應，以獲得化合物40和43，然后利用三苯基磷、DEAD與取代基疊氮化物(DPPA)在C4位經過Mitsunobu反應獲得產品41和44（圖19）的反應。
圖19 2,3-不飽和糖苷的雙鍵的氫化反應
由Srivastava等人[30]研究了糖環上羥基加成反應，或者也稱為羥基化反應。作者描述了在標準條件下(KMnO4，THF和H2O)的2,3-不飽和糖苷的雙鍵的順式羥基化，得到化合物46和48，產率分別為64.4%和61%。應該注意的是，羥化反應通常發生在糖環的空間上更易接近的面上，因此是立體特異性反應。(圖20)。一些研究人員進一步研究了2,3-不飽和糖苷的雙鍵羥基化反應，比如使用OsO4氧化糖環上雙鍵成順式的雙羥基化合物[31,32, 6]，Annalisa使用DMDO將糖環上雙鍵氧化成環氧化合物，再在HClO4中進一步反應成反式雙羥基化合物[33]。
圖20 2,3-不飽和糖苷的雙鍵的羥化反應
2016年，Paulo H. Menezes等人[34]用C3位上含有裸露羥基的2,3-不飽和糖合成一系列具有抗腫瘤活性的藥物。其中化合物50能以25 μg/mL的濃度對NCI-H292、MCF-7、HL60、HEP-2等腫瘤細胞有97.2%-100%的抑制作用。
圖21 抗腫瘤活性藥物50的合成
當然，除了對2,3-不飽和糖苷中雙鍵的氫化、羥化，抑或是對C3位上羥基的還原可以合成一系列及其有價值的化合物之外，也可以通過Ferrier重排將具有生物活性的分子與糖環結合到一起，生成更有價值的活性分子。如2018年，我們課題組丁澤坤[38]通過Ferrier重排，將具有抗菌活性的5-羥甲基糠醛(HMF)通過Ferrier重排與糖環結合到一起生成一系列化合物對K562細胞有抗腫瘤作用，其中化合物51和化合物52能以100 μg/mL對K562細胞分別有41.3%和71.0%的抑制作用。有希望繼續開發2,3-不飽和糖苷應用于抗腫瘤藥物的合成。
圖22 具有抗腫瘤活性的化合物51和52
2,3-不飽和糖苷也是一些抗腫瘤活性藥物的關鍵砌塊，如2015年Barbara Richichi小組[36]合成化合物53，并發現化合物53對黑色素瘤細胞有有效的抑制作用，特別是在抑制黑色素瘤細胞的遷移和侵襲性。根據他們的研究，化合物53也能有效的抑制黑色素腫瘤的發作。
圖23 化合物53
由此可見，2,3-不飽和糖苷是一種極其重要的化合物，它在抗腫瘤藥物及其他藥物的合成、天然產物全合成等方面有著非常光明的應用前景。
到目前為止，Ferrier重排反應是一種值得研究的2,3-不飽和糖苷的重要合成方法。經過一個多世紀的發展，已經開發出多種多樣的催化體系，包括質子酸催化，路易斯酸催化，過渡金屬催化，非金屬催化，負載型催化劑催化。盡管已知很多反應條件用于獲得具有高產率和高α-選擇性的不飽和糖苷，但仍然出現新的催化劑（均相和非均相）。通過使用過渡金屬，立體選擇性獲得α-或β-不飽和糖苷的反應條件的發現。在這種情況下，繼續開發綠色環保的負載型催化劑應用于 Ferrier重排的需求是非常緊迫的。由于廣大科學研究者對2,3-不飽和糖苷的合成的興趣，預計這些領域將進一步發展。
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