on style="text-indent: 0em; white-space: normal; background: none 0% 0% repeat scroll white; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;"> 引入三氟甲基進入有機分子骨架可以明顯改變分子的代謝穩定性、親脂性和疏水性，因此發展三氟甲基化的方法和開發新型三氟甲基化試劑得到了包括物質科學、醫藥、農藥等領域科學家的廣泛關注。目前，科學家已經開發了親核、親電和自由基類型的三氟甲基化試劑，以實現不同類型C–CF3鍵的構筑。當下發展起來的三氟甲基化方法當中，通過碳氫鍵活化的方式直接構筑C–CF3鍵無疑是一條最具原子經濟性和步驟經濟性的路線。雖然C(sp2)–H活化三氟甲基化已經得到了廣泛的研究，但是C(sp3)–H活化三氟甲基化的研究相對較少，目前C(sp3)–H活化模式主要局限于活化的碳氫鍵，例如羰基的α-位、氮的α-位、芐基的碳氫鍵等（Scheme 1a）。如何在溫和條件下實現非導向、非活化C(sp3)–H的三氟甲基化一直是一個非常有吸引力的課題。基于最近發展的新型三氟甲基化試劑bpyM(CF3)X（M=Cu, Zn; bpy=2,2-bipyridine），科學家開發了許多芐位三氟甲基化的方法（Scheme 1b）。例如，李超忠課題組利用bpyZn(CF3)2試劑作為三氟甲基化試劑，N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI）或者選擇性氟試劑作為氧化劑和氫轉移試劑，可以實現芐位的三氟甲基化。此外，bpyCu(CF3)3在Zn(Me)2作用下或者UV照射下也可以實現芐位碳氫鍵活化的三氟甲基化（Scheme 1b）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
受Cook等課題組工作的啟發，韓國科學技術院（KAIST）Soon Hyeok Hong教授在無外加氫轉移試劑和硅類試劑的條件下，實現了非導向、非活化烷烴的C(sp3)–H三氟甲基化。在他們的策略中，bpyCu(CF3)31a在光的促進下得到三氟甲基自由基，CF3自由基首次作為氫轉移試劑和三氟甲基試劑，通過氧化自由基-極性交叉反應實現了烷烴的三氟甲基化（Scheme 1c）。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202012263）。
在完成了反應條件的優化以及三氟甲基銅絡合物的篩選之后，作者對底物的適用范圍進行了考察。除了個別底物的選擇性中等之外，無論是環狀烷烴還是直鏈烷烴都可以以較高的收率和選擇性得到三氟甲基化產物。此外，作者還對一些天然產物和具有生物活性的分子進行了三氟甲基化的研究，同樣可以得到目標三氟甲基化產物（Scheme 2）。
Scheme 2. Substrate scope of unactivated C(sp3)–Htrifluoromethylation
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者對反應機理進行了研究，通過自由基捕獲實驗，作者驗證了反應過程中生產了三氟甲基自由基。通過氘代環己烷和氘代乙腈與三氟甲基的氘代實驗，作者驗證了三氟甲基自由基可以作為氫轉移試劑。隨即，作者提出了三個可能的反應路徑：（1）烷基自由基和三氟甲基自由基的直接偶聯；（2）經過三價烷基銅物質的還原消除；（3）涉及烷基陽離子和三氟甲基陰離子之間離子耦合的自由基-極性偶聯。根據KIE實驗以及理論計算對反應過渡態能量的分析，作者認為第三種反應機理的可能性最大（Scheme 3）。
Scheme 3. Computational results following the proposed reaction pathway
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結：Soon Hyeok Hong教授基于光作用下具有氫轉移和三氟甲基化試劑雙功能的三氟甲基前體，以氧化自由基-極性交叉反應的方式實現了非導向、非活化烷烴的C(sp3)–H三氟甲基化。
