分子編輯，包括外圍編輯（peripheral editing）和骨架編輯（skeleton editing），是一種基于母體分子的原子層級修飾，它可以通過后期的簡單轉化對藥物分子進行改造，從而迅速完成有價值分子的合成（圖1A）。在過去5年，涉及單原子“插入”、“刪除”和“替換”的骨架編輯吸引了合成化學家和藥物化學家的高度關注。其中，使用陽離子卡拜等價物對吲哚進行單碳原子插入是實現吲哚轉換為喹啉的有效方法（圖1B）。

遵義醫科大學藥學院/貴州省化學藥物創制全省重點實驗室韓文勇、陳永正團隊長期從事含氟砌塊的設計與合成應用以及相關藥物化學研究?；谇捌趯?span id="uglrzp99grr" class="">三氟甲基卡拜及其陽離子等價體的研究，最近該團隊利用自主研發的α-重氮三氟甲基锍鹽作為陽離子卡拜前體，成功實現了吲哚骨架的單原子編輯，通過[2+1]環加成/分子內重排串聯反應高效構建了3-三氟甲基喹啉類化合物。該過程涉及了三氟甲基銠-類卡拜（CF₃C⁺=Rh）作為三氟甲基陽離子卡拜（CF₃C⁺:）等價物對吲哚C2(sp²)–C3(sp²)鍵的單碳原子插入過程（圖1C）。

在建立最佳反應條件之后，作者對底物的普適性進行的考察（圖2）。研究表明，帶有各種給電子基團以及吸電子基團的吲哚可以很好地兼容該反應體系，以高達88%的分離收率得到3-三氟甲基喹啉類化合物(3a-3az)。并且當使用5,6'-雙吲哚1az為底物時，雙重吲哚-喹啉骨架轉化仍能順利進行。為簡化反應操作，作者采用Schlenk技術（條件B）替代手套箱操作（條件A）進行上述底物的反應。反應雖能順利進行，但大多數反應的收率有所降低。

隨后，利用發展的合成技術，可以快速完成萘普生、伊索克酸、吲哚美辛、維生素E、布洛芬和雌酚酮等藥物分子，以及Raputimonoindole B和Verticillatine B天然產物的后期骨架編輯，并可以快速完成阿達帕林類似物的制備。同時，放大合成和衍生實驗進一步展現了該方法學的實用性（圖3）。

最后，DFT理論計算表明銠-卡拜中間體C可能通過能壘更低的路徑（TS2, 9.3 kcal mol^-1 vs TS3, 17.4 kcal mol^-1）親電進攻吲哚1a的富電子C3位，形成中間體D。隨后，D經E_endo、TS4_endo和F中間體轉化為產物3a（圖4）。

總之，該研究利用α-重氮三氟甲基锍鹽作為陽離子卡拜前體，成功實現了吲哚骨架的單原子編輯，經過[2+1]環加成/分子內重排串聯反應構建了3-三氟甲基喹啉類化合物。該方法具有良好的底物耐受性，能夠應用于藥物和天然產物衍生物的骨架重排，為吲哚到喹啉的骨架編輯提供了一種新的途徑。

Indole-Quinoline Transmutation Enabled by a Formal Rhodium Carbynoid

Lu-Jie Liu, Meng-Yang Tian, Zhi-Yu Lang, Yong-Li Wang, Chun-Yang He, Yong-Zheng Chen, Wen-Yong Han

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202501966