軸手性作為一類(lèi)獨(dú)特的手性形式，在諸多天然產(chǎn)物、藥物分子以及配體設(shè)計(jì)中都扮演著不可替代的角色。我們熟知的2,2’-聯(lián)萘類(lèi)化合物和1,3-二取代的烯烴（如烯炔）是最常見(jiàn)的軸手性骨架，在不對(duì)稱(chēng)催化與手性轉(zhuǎn)移中大放異彩。然而，除了這些已被廣泛研究的范例之外，仍有許多結(jié)構(gòu)新穎卻未被充分開(kāi)發(fā)的軸手性分子亟待探索。
其中，亞甲基環(huán)丙烷（methylenecyclopropane, MCPs）作為一類(lèi)張力極高的小分子，其結(jié)構(gòu)中同時(shí)包含高能的外環(huán)雙鍵與三元環(huán)結(jié)構(gòu)，理論上能夠在反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的軸向-中心手性轉(zhuǎn)移。然而，由于其構(gòu)筑的挑戰(zhàn)性，尤其是如何以催化不對(duì)稱(chēng)方式高效合成這類(lèi)軸手性MCPs，長(zhǎng)期以來(lái)鮮有突破。目前文獻(xiàn)中僅報(bào)道了一例通過(guò)鈀催化炔烴與降冰片烯反應(yīng)合成軸手性MCP的反應(yīng)，適用底物范圍極其有限。
因此，發(fā)展一套普適性更高、結(jié)構(gòu)多樣性更廣泛的催化體系，實(shí)現(xiàn)對(duì)軸手性MCPs的構(gòu)建，既是對(duì)不對(duì)稱(chēng)催化合成能力的挑戰(zhàn)，也是對(duì)軸手性反應(yīng)性理解的拓展。
圖片來(lái)源：JACS
本研究發(fā)展了一種具有廣泛適用性和高對(duì)映選擇性的催化方法，合成軸手性亞甲基環(huán)丙烷類(lèi)化合物。作者選用了1,1-二氯烯烴作為乙烯叉碳（vinylidene）前體，在Co(I)絡(luò)合物催化下，與一系列Z-型烯烴發(fā)生還原[2+1]環(huán)加成反應(yīng)，從而構(gòu)筑軸手性MCP骨架。該策略繞開(kāi)了傳統(tǒng)反應(yīng)中對(duì)高能羰烯試劑的依賴(lài)，具有良好的安全性和原子經(jīng)濟(jì)性。
在具體操作中，作者首先通過(guò)配體篩選確定了含4-位甲氧基修飾的PyBox衍生物為最佳手性誘導(dǎo)劑，隨后通過(guò)系統(tǒng)考察不同類(lèi)型的烯烴與1,1-二氯烯烴底物的反應(yīng)性能，確立了該方法對(duì)芳基、雜環(huán)、脂肪族以及環(huán)烯烴的普適性。優(yōu)化條件下，所得到產(chǎn)物的對(duì)映選擇性可高達(dá)99% ee，并能通過(guò)X-ray晶體學(xué)確證其絕對(duì)構(gòu)型。
進(jìn)一步地，作者通過(guò)密度泛函理論（DFT）計(jì)算對(duì)手性誘導(dǎo)來(lái)源進(jìn)行解析，構(gòu)建了基于PyBox配體四象限位阻模型的立體選擇性解釋體系。通過(guò)分析烯烴進(jìn)攻鈷-乙烯叉中間體的不同軌跡，揭示了不同象限路徑的能壘差異，這些結(jié)果成功解釋了不同底物所體現(xiàn)出的對(duì)映選擇性差異。
圖片來(lái)源：JACS
本研究不僅在催化不對(duì)稱(chēng)合成領(lǐng)域中拓展了軸手性分子的邊界，更為亞甲基環(huán)丙烷這一獨(dú)特骨架的合成與轉(zhuǎn)化提供了全新的策略。相較于傳統(tǒng)基于羰烯（如二氮烷）參與的環(huán)丙烷化方法，此方法以更溫和、更可控的乙烯叉碳單元作為反應(yīng)活性中間體，在避免爆炸性試劑使用的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)映純產(chǎn)物的高效構(gòu)建。
值得注意的是，這些新穎的MCP結(jié)構(gòu)不僅在構(gòu)型上具有高張力與三維結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，還能通過(guò)烯烴加成、三元環(huán)開(kāi)環(huán)或擴(kuò)環(huán)等路徑實(shí)現(xiàn)軸向-中心手性轉(zhuǎn)移，進(jìn)而構(gòu)建一系列具有手性中心的新分子。這種“軸手性?xún)?chǔ)能器”式的分子策略為不對(duì)稱(chēng)合成領(lǐng)域提供了極具啟發(fā)性的構(gòu)筑理念。尤其是作者展示的幾種代表性手性轉(zhuǎn)移反應(yīng)，如Pd催化加氫構(gòu)建all-cis環(huán)丙烷、環(huán)氧化重排生成環(huán)丁酮、以及通過(guò)Co催化插入反應(yīng)獲得烯酮結(jié)構(gòu)等，均在保持高ee值的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)深度轉(zhuǎn)化，表明這些軸手性MCP衍生物具備優(yōu)異的結(jié)構(gòu)多樣性拓展?jié)摿Α?/span>
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標(biāo)題：Catalytic Asymmetric Synthesis of Axially Chiral Methylenecyclopropanes
作者：Jaysan Janabel,?Deepesh Kumar,?Vibha V. Kanale, Mingxin Liu, and Christopher Uyeda*
鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c07968
