鈀催化、無配體、C-N偶聯(lián)、雙芳基化、2-鹵代苯并咪唑

苯并咪唑及其衍生物是藥物化學(xué)和有機化學(xué)中極其重要的一類化合物，是多種藥物分子的有效成分，具有抗寄生、抗菌、抗炎、抗癌、鎮(zhèn)靜等藥物活性。近年來，含有苯并咪唑骨架的分子得到了越來越多科研工作者的關(guān)注。含苯并咪唑骨架的胺類化合物同樣具有廣泛的生物活性，其中具有代表性的分子如圖1所示。通常，這類化合物的制備可以通過將2-鹵代苯并咪唑與胺的單取代反應(yīng)來實現(xiàn)。然而，雙取代產(chǎn)物的報道很少，且僅有的例子中單取代與雙取代產(chǎn)物的選擇性很低。考慮到雙取代產(chǎn)物的潛在應(yīng)用價值，如何設(shè)計與發(fā)現(xiàn)簡單、實用的催化體系來選擇性合成雙取代產(chǎn)物具有重要的科學(xué)意義與實用價值。

最近，武漢理工大學(xué)材料復(fù)合新技術(shù)國家重點實驗室國家“外專千人”特聘專家FrancisVerpoort教授團隊的陳宬副研究員和桑微等發(fā)現(xiàn)了一種簡單、實用的催化體系，該體系可高效合成出一系列雙取代產(chǎn)物。他們以1-甲基2-氯苯并咪唑（1a）和苯胺（2a）為原料進行了一系列反應(yīng)條件篩選。首先，他們嘗試了各種氮雜環(huán)卡賓（NHCs）配體以及膦配體，發(fā)現(xiàn)無配體條件下反應(yīng)效果最好。緊接著，他們嘗試了不同鈀鹽如Pd(OAc)₂， PdCl₂， PdCl₂(PPh₃)₂等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯化鈀的效果最好。最后，他們嘗試了NaH， NaOtBu， K₂CO₃， Cs₂CO₃等不同的堿，發(fā)現(xiàn)碳酸銫的效果最好。通過上述一系列篩選，他們確定最佳的反應(yīng)條件為：PdCl₂（0.005mmol）， Cs₂CO₃（0.4mmol）， 1a（0.2mmol）， 2a（0.1mmol），甲苯（0.5mL），回流16小時。該條件下可以以最高86%的產(chǎn)率得到目標化合物4a。確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，他們探索了催化體系的底物適用范圍。他們嘗試了各種2-鹵代苯并咪唑與2a的反應(yīng)，還嘗試了1a與各種芳香胺或脂肪胺的反應(yīng)。這些反應(yīng)的產(chǎn)率大部分都在70%以上，表明該催化體系具有良好的底物適用范圍（如圖2所示）。

除了上述芳香胺與脂肪胺之外，含二芳醚骨架的胺也可在該催化條件下高效轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的雙取代產(chǎn)物。生物活性結(jié)果表明：大多數(shù)化合物對琥珀酸-細胞色素c氧化還原酶（SCR）具有一定的抑制活性，其中化合物7d的抑制活性與商品化藥劑吡唑菌胺（Penthiopyrad）相當（如表1）。

綜上所述，本課題發(fā)現(xiàn)的催化體系簡單實用，有望用于合成更多具有應(yīng)用價值的分子。