有機(jī)氟化物廣泛存在于具有藥理活性的藥物和農(nóng)藥中，因此該類化合物的不對(duì)稱合成具有重要意義。盡管已經(jīng)有許多關(guān)于合成不對(duì)稱氟化物的報(bào)道，但應(yīng)用去芳構(gòu)化策略合成芳基氟化物的報(bào)道還很少。2-萘酚是不對(duì)稱去芳構(gòu)化反應(yīng)中的重要底物，那將2-萘酚用于不對(duì)稱去芳構(gòu)化氟化反應(yīng)似乎較為簡(jiǎn)單。2013年，Toste課題組報(bào)道了手性磷酸鹽相轉(zhuǎn)移催化劑催化苯酚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化氟化反應(yīng)。2018年，王銳和楊東旭團(tuán)隊(duì)報(bào)道了銅催化軸手性1-取代-2-萘酚的不對(duì)稱手性轉(zhuǎn)移型去芳構(gòu)化氟化反應(yīng)（Scheme 1a）。同時(shí)，受到課題組前期報(bào)道的二羧酸相轉(zhuǎn)移催化劑催化烯丙基酰胺的不對(duì)稱氟環(huán)化反應(yīng)（Scheme 1b）的啟發(fā)，日本靜岡大學(xué)Yoshitaka Hamashima團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了二羧酸鹽相轉(zhuǎn)移催化劑1催化2-萘酚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化氟化反應(yīng)，并以良好至優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到一系列手性氟化萘酮衍生物（Scheme 1c）。相關(guān)研究成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202005367）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以1-苯基-2-萘酚3a為模板底物，通過(guò)對(duì)溶劑、堿和溫度等條件進(jìn)行篩選，確定最優(yōu)條件為（Table 1）：1.5 equiv氟試劑2為氟源，10 mol%二羧酸鹽相轉(zhuǎn)移催化劑1為最優(yōu)催化劑，1.5 equiv Na₂CO₃為最優(yōu)堿，CH₂Cl₂為最優(yōu)溶劑，在0 ℃條件下反應(yīng)18 h，能以97%的收率和93%的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對(duì)1-取代-2萘酚的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。各種取代的苯基、烯丙基、芳香醛、雜芳基、環(huán)己烷以及異丙基等脂肪族取代的2-萘酚均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，以良好至優(yōu)秀的收率及對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的手性氟化萘酮衍生物。同時(shí)，2-甲基取代的2-萘酚也能以優(yōu)秀的收率和良好的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來(lái)，作者對(duì)多取代的2-萘酚的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 3）。各種C5, C6, C7, C8位取代的2-苯基-2-萘酚均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，以良好至優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。C4位為甲基取代的2-苯基-2-萘酚能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，若將甲基換成位阻較大的苯基，對(duì)應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性則有所降低。然而，C3位取代的2-苯基-2-萘酚不能適應(yīng)反應(yīng)條件，只能以38%的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，這表明C3位取代基的空間位阻對(duì)于該反應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性起著至關(guān)重要的作用。

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根據(jù)反應(yīng)結(jié)果，作者推測(cè)可能的機(jī)理如下（Figure 1）：原位生成的二羧酸鹽催化劑A與氟試劑2經(jīng)歷離子交換過(guò)程后，2可從固相轉(zhuǎn)移到液相中從而轉(zhuǎn)化為手性氟試劑B。¹H NMR實(shí)驗(yàn)表明2-萘酚和羧酸鹽催化劑A之間存在氫鍵相互作用，因此作者推測(cè)B和2-萘酚反應(yīng)可形成三組分中間體C。最后，C發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)生成產(chǎn)物4。同時(shí)，4a的單晶結(jié)構(gòu)顯示產(chǎn)物為S-構(gòu)型。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了一系列衍生反應(yīng)（Scheme 2）。通過(guò)簡(jiǎn)單的衍生反應(yīng)，4a可轉(zhuǎn)化為叔醇8。同時(shí)，4a還可發(fā)生α-溴化反應(yīng)和環(huán)氧化反應(yīng)，分別以中等至良好的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到4v和9。4a在間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷中可轉(zhuǎn)化為Baeyer-Villiger產(chǎn)物10。10在酸性的甲醇溶液中會(huì)發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成化合物11。在空氣中，10可與正丁胺反應(yīng)生成半酰胺12。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：日本靜岡大學(xué)Hamashima團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了二羧酸鹽相轉(zhuǎn)移催化劑催化2-萘酚的不對(duì)稱去芳構(gòu)化氟化反應(yīng)，并以良好至優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到一系列手性氟化萘酮衍生物。同時(shí)，通過(guò)簡(jiǎn)單的衍生反應(yīng)，產(chǎn)物4a可轉(zhuǎn)化為叔醇、Baeyer-Villiger產(chǎn)物以及半酰胺等重要的衍生產(chǎn)物。