飽和氮雜環作為一類常見的結構基團,廣泛存在于多種天然產物和藥物分子結構中(Figure 1)。目前有大量關于氮雜環α-C(sp3)-H官能化的報道,其中導向官能化具有區域選擇性可控,可實現多種轉化,能夠獲得異構產物等優點。
過渡金屬催化的導向C-H官能化可實現飽和氮雜環的α-C(sp3)-H烷基化。2014年美國斯克里普斯研究所余金權教授首次報道了金屬鈀催化飽和氮雜環定向α芳基化,但是這種方法只能使用芳基硼酸作偶聯劑,烷基硼酸則不能實現此轉化。因此作者推測用烯烴做偶聯劑,金屬銥催化α烷基化是一個可行的方法(Scheme 1)。

近三十年來,Jun,Murai,Shibata團隊分別實現了過渡金屬催化的芐胺,飽和氮雜環,脂肪胺的導向α-C(sp3)-H烷基化,但是導向基團的脫去需要多步反應,反應條件劇烈,另外,過烷基化也是一個常見的問題(Scheme 2A)。2017年余金權教授曾報道過烷氧基-硫羰基導向的飽和氮雜環α-C(sp3)-H烷基化反應,雖然可以一步實現導向基團的引入和脫去,但是底物僅限于吡咯烷和單取代的烯烴偶聯劑,而且導向基團會促進過烷氧化物的產生(Scheme 2B)。近日,余金權教授報道了金屬銥催化胺肟導向的飽和氮雜環α-C(sp3)-H官能化,導向基團對氮雜環底物和烯烴偶聯劑具有高度的兼容性,并且容易引入和脫去(Scheme 2C)。

作者設計胺肟導向基團基于以下幾個原因(Scheme 3):(1)、用于引導金屬插入的亞胺部分;(2)、導向基團在溫和的條件下即可脫去;(3)、胺肟α取代可以提高反應性和選擇性。

作者首先以吡咯烷為模板底物,丙烯酸乙酯為烯烴偶聯劑,發現α-三氟甲基取代的O-芐基胺肟為最優導向基團,以此導向基團進一步探究最佳反應條件。作者發現區域異構體產物比例取決于導向基團的結構(Table 1)。

作者用三氟甲基O-芐基胺肟為導向基團,探討了各種取代吡咯烷底物的適用性。當丙烯酸乙酯為烯烴偶聯劑時,2或3-烷基、3,3-二氟、以及螺環和雙環吡咯烷,脯氨酸得到支鏈和直鏈兩種產物(2b-2i),兩種產物的比例取決于吡咯烷取代基的性質。當1-己烯為偶聯劑時,只得到一種直鏈烷基化產物。作者發現三氟甲基O-芐基胺肟導向基團可以防止各種取代吡咯烷的過烷基化(Table 2)。

作者接著用3,3-二甲基吡咯烷為底物,對各種取代的烯烴偶聯劑進行底物拓展。作者發現苯乙烯類似物,缺電子基團和中性基團取代烯烴均具有較高的反應活性,并且只得到支鏈產物(3a-3i,3j-3k,3n-3q),乙烯基降冰片烯和降冰片烯(3r-3s),雙取代的端烯(3t-3u)以及具有空間位阻的內烯烴(3v-3x)均可以用作偶聯劑(Table 3)。

隨后,作者探究了該導向基團對其他飽和氮雜環的反應性。發現氮雜環丁烷未能發生反應,哌啶和六亞甲基亞胺分別以25%和70%的產率實現α烷基化,哌啶較吡咯烷和六亞甲基亞胺的烷基化困難(Scheme 4)。

由于哌啶反應活性相對較低,作者重新探討了了適合哌啶的胺肟導向基團,考慮到產率和導向基團的脫去,作者認為甲基O-芐基胺肟是最適合哌啶的導向基團(Table 4)。

接著作者用1-己烯為偶聯劑,甲基O-芐基胺肟為導向基團,探究出最佳反應條件后進一步探討哌啶的底物適用范圍。發現3位或者4位取代哌啶,均能以一般或者較高的產率得到α烷基化產物(5c-5i),螺環哌啶,四氫異喹啉,3-甲基嗎啉都可以實現飽和氮雜環α烷基化(5j-5l)(Table 5)。

另外,作者還報道了三氟甲基O-芐基胺肟和甲基O-芐基胺肟導向基團的一步引入(Scheme 5A)和脫去方法(Scheme 5B)。

作者進行了氘代標記實驗來探究反應機理。實驗發現1a-3的α-C(sp3)-H斷裂不涉及烯烴偶聯劑(Scheme 6A),并且催化循環包括可逆的C-H活化和烯烴插入步驟 (Scheme 6B),內烯烴異構體得到線性的α烷基化產物進一步驗證了烯烴插入步驟的可逆性(3v,3w)。

基于以上的標記實驗,作者提出吡咯烷的α-C(sp3)-H的反應機理。首先,吡咯烷的α-C(sp3)-H通過氧化加成反應活化,形成陽離子銥中間體;然后,丙烯酸酯通過立體控制的1,2-遷移或電子控制的2,1-遷移插入到Ir-H鍵中,形成線性或支鏈Ir烷基化合物;最后經過C-C鍵的還原消除得到線性和支鏈產物(Scheme 7)。

總結:余金權教授報道了一例新型的胺肟導向基團,實現了銥催化飽和氮雜環α-C(sp3)-H烷基化。三氟甲基O-芐基胺肟導向基團適用于吡咯烷,脯氨酸,六亞甲基亞胺氮雜環底物,而甲基O-芐基胺肟適用于更具有挑戰性的哌啶,和四氫異喹啉氮雜環,該反應極大地擴展了氮雜環底物和烯烴偶聯劑的底物適用范圍,且導向基團可以快速的一步引入和脫去。
