雜芳烴骨架在藥物中廣泛存在，因此其選擇性官能化反應備受關注。帶有多個雜原子取代基的修飾通常從相應的鹵化前體開始。最常見的合成路線是雜芳基親核試劑與硫親核試劑的直接親核芳香取代反應（SNAr）。由于中間體Meisenheimer絡合物的內消旋穩定性，許多缺電子的雜芳烴在該轉化中表現出優異的反應性（Figure. 1a）。然而，關于富電子五元雜芳烴的選擇性巰基化的報道卻寥寥無幾（Figure 1b）。由于富電子C-X鍵難以完成氧化加成以及硫物種會導致催化劑中毒，因此過渡金屬催化五元雜環巰基化的例子也比較少見。目前的替代方法通常是經鹵鋰交換進行鋰基化，然后用二硫親電試劑進行捕獲。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
從概念上講，巰基親核試劑轉換成巰基自由基將為SNAr型過程提供互補的反應活性（Figure 1c）。巰基是親電子的，因此能與富電子的雜環芳烴加成，并在氧化還原中性的均裂芳香取代中取代鹵素原子（HAS）。然而，迄今為止還未有芳香C-X鍵與巰基自由基經HAS過程直接進行取代反應的報道。近日，德國明斯特大學Frank Glorius教授課題組報道了（多）鹵代富電子雜芳烴的選擇性巰基化的新策略。該反應在簡單的光催化條件下進行，并且對最富電子的位置表現出優異的選擇性。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c01630）。
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研究初期，作者以[Ir(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]][PF6]作為光催化劑，在可見光（λmax=450 nm）照射下將N-甲基-4,5-二氯咪唑1a和硫醇2a在MeCN中反應16 h，以77%的收率獲得所需的C-S鍵偶聯產物3a（Table 1，entry 1），并且反應對C5位具有優異的選擇性。隨后，作者考察了多種不同極性的溶劑，發現反應在DMA中收率幾乎能達到定量（entries 2-4）。控制實驗證明了光和光催化劑的必要性（entries 5和6）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳條件下，作者首先考察了五元雜環的底物范圍（Table 2）。多種取代的5-氯咪唑底物都能順利在C5位選擇性地進行硫基化，并以優異的收率得到產物3a-3m。其他富電子的雜環如噻吩、呋喃、吡咯等也是合適的底物，并以中等至良好的收率得到C2位選擇性巰基化產物3n-3v。接著，作者考察了硫醇的適用范圍。一級、二級和芐基硫醇3w-3y與該反應體系兼容。由于空間效應，叔硫醇并不適用。含吸電子、給電子基團的苯硫醇3ad-3ai都能參與反應，且收率良好。此外，該方法在后期官能化中也具有較好的實用性。含有生物素骨架或者保護的葡萄糖的硫醇能順利得到相應的產物3aj和3ak，收率良好。連有膽固醇骨架和多肽結構的硫醇也具有良好的耐受性（3al-3an）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者對反應的機理進行探究。烯烴1a、硫醇2a和1-辛烯7的1:1:1混合物的競爭實驗證明了巰基自由基的形成。在標準反應條件下，反應分別以32%和68%的收率得到巰基化雜芳烴3a和氫化巰基化產物8。這個結果表明，巰基自由基可能是經過均裂的芳環取代過程，而非陽離子自由基促進的SNAr過程。以偶氮二異丁腈為自由基引發劑的實驗結果進一步證實了該反應可能經過自由基鏈機理。隨后作者提出了以下反應機理，并由密度泛函理論（DFT）研究結果證實。自由基鏈經過光催化氧化和硫醇2的去質子化引發以生成巰基自由基A。雜芳烴1a最富電子的C5位上進行均裂的芳族取代并脫除氯離子陰離子形成自由基陽離子C（ΔG=-7.7 kcal/mol）。而自由基在C4位進攻伴隨著明顯更高的能壘（ΔΔG?= 4.6 kcal/mol），這與觀察到的位點選擇性一致。然后，自由基陽離子C經硫醇2氧化形成產物并使鏈增長。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：作者發展了富電子雜芳基鹵化物與硫醇經形式SNAr過程的位點選擇性巰基化反應。該反應條件溫和，且簡單通用。該光催化策略可在分子中最富電子的位置實現C-S偶聯，并具有理想的選擇性，且收率極高。
