導語
溫州大學化學與材料工程學院陳久喜課題組致力于過渡金屬催化有機硼試劑與腈的串聯反應研究。近日，課題組在該研究領域取得了新進展：發展了鈀催化2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)芐腈與芳基硼酸碳-碳鍵活化串聯反應，合成了苯并二吡咯烯衍生物（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02478）。
陳久喜教授簡介
陳久喜，溫州大學甌江特聘教授，研究員，碩士生導師，浙江省“萬人計劃”青年拔尖人才。2004年本科畢業于溫州師范學院化學系（現溫州大學化學與材料工程學院），2007獲溫州大學碩士學位，2014年獲浙江工業大學博士學位，2007年9月至今就職于溫州大學。近年來，在過渡金屬催化有機硼試劑與腈的串聯反應方面取得系列研究成果。主持國家自然科學基金、浙江省自然科學基金和浙江省公益技術應用研究計劃項目等；已在Org. Lett., Green Chem., Chem. Commun., Org. Chem. Front., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal.等期刊上發表SCI論文90余篇，授權發明專利30余項，獲浙江省科學技術獎三等獎（排名第一）和"十一五"浙江省自然科學基金優秀項目（排名第一）等。
邵銀林簡介
邵銀林，2017年6月博士畢業于復旦大學化學系，師從周錫庚教授，同年進入溫州大學化學與材料工程學院。近年來，主要在稀土金屬催化方法學研究領域以及鈀催化有機硼試劑與腈的串聯反應方面取得系列研究成果。主持浙江省自然科學基金和溫州市科技局項目等；以通訊作者和第一作者身份在Angew. Chem., Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem-Asian J等期刊上發表SCI論文10余篇，授權發明專利3項。
前沿科研成果
鈀催化2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)芐腈與芳基硼酸碳-碳鍵活化串聯反應：合成苯并二吡咯烯衍生物
苯并二吡咯烯衍生物由于其分子內擁有雙吡咯烯骨架，是Boron dipyrromethene （BODIPY）化合物合成的重要前體，被廣泛應用于制備其二氟化硼絡合物及其金屬絡合物，而二氟化硼絡合物及其金屬絡合物由于其共軛結構的特殊性表現出較為良好的光譜性能以及生物細胞活性，在科學界有著極為廣泛的應用。目前，苯并二吡咯烯的主要合成方法有，文獻（Chem. Eur. J. 2004, 10, 4853-4871）中報道的Ono等人開發的逆- Diels - Alder反應，另外文獻（J. Org. Chem. 2010, 75, 6035-6038）報道了1-甲酰基異吲哚與吡咯的親核取代反應。這些方法存在條件苛刻、步驟繁多、產率低、底物適應范圍有限、反應效率低等缺點。
此外，目前為止，含環氧骨架的化合物與芳基硼酸的反應主要集中在加成開環反應，用于合成醇類化合物。而基于碳碳鍵活化反應構建結構復雜的有機分子反應很少報道。在此，陳久喜課題組報告了一個新的方法，利用環氧取代的官能團化腈和芳基硼酸為底物，通過芳基鈀與氰的碳鈀化加成，再經過一系列的碳-碳單鍵的裂解和重組，得到苯并二吡咯烯的骨架。進一步合成了具有良好光學活性的BODIPY活性分子，并進行了一系列的光學性能表征測試。
圖1.構建苯并二吡咯烯骨架
（來源：Org. Lett.）
首先，作者對催化劑、配體、溶劑，反應時間等條件進行了一系列篩選，最后確定以三氟乙酸鈀為催化劑，聯吡啶為配體，三氟乙酸和氟化鉀為添加劑，四氫呋喃和水為溶劑，可使目標產物產率達到最佳。在此條件下，作者對反應的普適性進行了考察，結果表明：Ar1吸電子取代的2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)芐腈反應收率明顯優于Ar1給電子取代的2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)芐腈，而有位阻的芳基硼酸收率優于無位阻的芳基硼酸。
圖2. 2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)芐腈底物拓展
（來源：Org. Lett.）
圖3.芳基硼酸底物拓展
（來源：Org. Lett.）
此外，作者通過X-ray晶體衍射進一步確定了產物3aa的結構，如下圖所示。
圖4. 產物3aa的結構
（來源：Org. Lett.）
為了驗證苯并二吡咯烯衍生物的應用性，作者以產物為原料合成了一系列BODIPY類化合物，其中4ab通過X-ray晶體衍射進一步確定了結構（圖5）。其中化合物4az可作為一種具有近紅外發射的溶酶體靶向染料，用于活細胞溶酶體成像，具有良好的生物相容性（圖6），擴大了熒光材料的應用。
圖5. 苯并BODIPYs的合成
（來源：Org. Lett.）
圖6. 光譜性能以及生物細胞活性研究
（來源：Org. Lett.）
在探索了底物普適性以及產物的應用性后，作者對反應機理進行了研究。作者仔細驗證了反應中產生的副產物，檢測到了異喹啉3aa-1，異吲哚3aa-2，不帶Ar1環的3aa-3以及被消除了的4-(三氟甲基)苯甲醛3aa-4（圖7）。3aa-2和3aa-3的結構經X-ray晶體衍射確認。
圖7. 機理研究
（來源：Org. Lett.）
根據以上實驗結果和課題組之前的報道，作者提出了一種合成苯并二吡咯烯的可能機理（圖8）。該反應首先鈀催化劑和芳硼酸發生轉金屬化。隨后，2a的氰基與芳基Pd物種的配位并碳鈀化得到亞胺-Pd中間體A。亞胺- Pd物種由于電子偏好對氧環骨架的α位分子內親核進攻得到了中間體B。中間體B隨后經歷β-C消除得到中間體C，并釋放出3aa-4。中間體C對另一分子2a進行親核進攻得到中間體D，然后經歷質子化和脫水得到Pd物種和關鍵中間體烯烴E。然后中間體E與芳基Pd物種的配位并碳鈀化，得到亞胺-Pd中間體F。隨后亞胺-Pd物種對碳-碳雙鍵的分子內插入得到中間體G。最后，中間體G經β-H消除得到目標產物3。
圖8. 可能的機理
（來源：Org. Lett.）
總結：陳久喜課題組成功地實現了Pd(II)催化2-(3-苯基環氧乙烷-2-基)芐腈與芳基硼酸的串聯反應，為合成一系列通常傳統路線難以制備的有價值的苯并二吡咯烯衍生物提供了新的策略。產物通過簡單方法合成相應的BODIPY類化合物，其中4az有期望成為熒光成像和感知溶酶體相關生理過程的有價值的工具。
該研究成果發表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02478）。該文章的作者是溫州大學碩士研究生陳樂鵬，碩士研究生宮巨林為共同一作，研究得到了課題組其他研究生和老師的協助。通訊作者為邵銀林博士和陳久喜教授。研究工作得到國家自然科學基金委（21572162），浙江省自然科學基金（LY20B020015）和溫州市基礎科研項目基金（G20190009）的經費資助。
