定向C-H活化的一大挑戰(zhàn)是在不引入外源導(dǎo)向基團(tuán)的情況下使底物本身順利活化。盡管通過底物的弱配位和配體促進(jìn)相結(jié)合實(shí)現(xiàn)了多種游離羧酸和Weinreb酰胺的C-H活化，但脂肪醛、酮和游離胺的催化瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)（TDG）的發(fā)展已成為一種替代方法。然而，這些反應(yīng)多數(shù)限于（雜）芳基化。最近，針對C-X和C-O鍵形成的研究已取得新進(jìn)展。美國Scripps研究所余金權(quán)課題組以親電性[F+]試劑作為氧化劑或氟化劑，通過新型氨基酰胺瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)實(shí)現(xiàn)了2-烷基苯甲醛的選擇性C-O和C-F成鍵反應(yīng)（Scheme 1）。受此啟發(fā)，作者首次實(shí)現(xiàn)了瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)輔助下利用類似[F+]試劑對游離胺進(jìn)行γ-C(sp3)-H氟化（Scheme 2）。基于上述結(jié)果及前期利用[F+]作為氧化劑構(gòu)建C-C、C-N或C-O鍵的研究，作者探索了利用瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)對游離胺進(jìn)行γ-氧化的可能性。
盡管胺的γ-C(sp3)-H酰氧基化已有報道，但大多數(shù)都需要引入外源導(dǎo)向基團(tuán)，而游離胺直接進(jìn)行γ-C(sp3)-H酰氧基化僅限于含γ-季碳中心的胺（Scheme 3）。近日，余金權(quán)課題組通過瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)策略以N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸鹽作為氧化劑實(shí)現(xiàn)游離胺的γ-C(sp3)-H氧化（Scheme 4），該成果發(fā)表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c01310）。
（圖片來源：ACS Catal.）
首先，作者研究了仲丁胺的γ-酰氧基化（Table 1）。在HFIP/AcOH（19:1）溶劑中，以N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸鹽為[F+]氧化劑、2-羥基煙醛為TDG時，反應(yīng)以68% NMR收率得到酰氧基化產(chǎn)物；不存在TDG時，收率不到10%，證明了TDG對反應(yīng)的重要性。當(dāng)將氧化劑改為PhI(OAc)2時，收率降至17%，過氧化物氧化劑H2O2和AcOOtBu分別使產(chǎn)物收率降低至15%和21%。TBHP是該反應(yīng)的有效氧化劑（收率53%），K2S2O8也是潛在有效氧化劑。然而，經(jīng)過廣泛的優(yōu)化，利用TBHP或K2S2O8作為氧化劑時，收率僅能提高至~70%。最后，通過增加TDG的負(fù)載量以及加入2.0當(dāng)量N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸鹽，產(chǎn)物分離收率提高至90%以上。
（圖片來源：ACS Catal.）
在確定最佳反應(yīng)條件后，作者研究了胺的適用范圍（Table 2）。雖然仲丁胺酰氧基化的分離收率為91%，但用3-氨基己烷作為底物時收率降至44%，而3-氨基戊烷底物的收率為42%。各種含氧底物也可以以中等收率進(jìn)行酰氧基化。不含α-烷基取代基的簡單脂肪族胺，如2-甲基丁胺、異丁胺甚至丙胺也可以30~70%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。反式-2-甲基-環(huán)己胺的酰氧基化收率為22%，順式異構(gòu)體則不反應(yīng)。此外，各種芳基酸可以順利與1a進(jìn)行γ-C(sp3)-H氧化反應(yīng)（Table 3）。然而，在純HFIP和非AcOH的羧酸存在下，未產(chǎn)生酰氧基化產(chǎn)物。含有對位和間位取代基的各種苯甲酸，可以耐受各種電性取代基，包括甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基和鹵素等。鄰位被碘或苯基取代的苯甲酸可以以很好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。空間位阻較大的底物，如2,6-二甲氧基、2-溴-6-甲基以及2,4,6-三異丙基苯甲酸也具有良好的耐受性。雜芳基酸，如含不同取代基（如氟和三氟甲基）的吡啶羧酸以及含噻吩、呋喃、色滿甚至吡唑基的雜芳基酸均是相容的偶聯(lián)配偶體。
（圖片來源：ACS Catal.）
（圖片來源：ACS Catal.）
接下來，作者研究了脂肪酸的適用范圍（Table 4）。脂肪族一級酸如2-降冰片烷乙酸、含有含氧官能團(tuán)和不飽和的脂肪族二級酸、含有叔丁基、苯基和金剛烷基等空間位阻較大的脂肪族三級酸等均可以較好的分離收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。天然來源的脂肪酸（如酮基蒎酸和樟腦酸）分別可以以51%和81%的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。此外，N-保護(hù)的氨基酸也可以進(jìn)行偶聯(lián)。
（圖片來源：ACS Catal.）
隨后，作者探究了其他含氧親核試劑是否可以作為該反應(yīng)的有效偶聯(lián)配偶體，并發(fā)現(xiàn)多種脂肪醇均可以與1a進(jìn)行γ-C(sp3)-H氧化，但效率較低（Table 5）。伯醇如甲醇、乙醇、環(huán)丁基甲醇、環(huán)戊基甲醇、環(huán)己基甲醇和芐醇均可以進(jìn)行烷氧基化，收率為37~65%；仲醇如異丙醇、環(huán)丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、環(huán)庚醇甚至2-金剛烷醇可以40~55%的分離收率得到位阻醚；叔醇如t-BuOH和1-金剛烷醇可以分別以23%和18%的分離收率得到高度位阻醚。此外，作者還考察了反應(yīng)性較低的胺：1c和1d的NMR收率與1a類似，1g和1h的NMR收率約為40%，而1i的NMR收率僅為10~15%。
（圖片來源：ACS Catal.）
最后，作者發(fā)現(xiàn)催化劑和TDG的負(fù)載量可以分別降至2 mol%和20 mol%（Scheme 5），反應(yīng)以78%的分離收率得到C-H氧化的游離胺產(chǎn)物。此外，天然產(chǎn)物和藥物如布洛芬、isozepac、芬布芬和石膽酸均具有良好的耐受性（Table 6），表明該方法具有通過后期官能團(tuán)化得到含胺藥物類似物的潛力。
（圖片來源：ACS Catal.）
結(jié)語：
余金權(quán)課題組以2-羥基煙醛為瞬態(tài)導(dǎo)向基團(tuán)、四氟硼酸N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓[F+]為氧化劑，實(shí)現(xiàn)了游離脂肪胺的γ-C(sp3)-H氧化，該方法具有廣泛的底物范圍和良好的官能團(tuán)耐受性。在γ-C(sp3)-H氧化中，各種芳基、雜芳基和脂肪族酸以及伯、仲甚至叔醇均是有效的親核試劑。此外，天然產(chǎn)物和藥物分子也是有效的偶聯(lián)配偶體，因此，該方法具有通過后期官能團(tuán)化得到含胺藥物類似物的潛力。
