有機(jī)硼化合物及其衍生物是有機(jī)合成中一類重要的合成子，可以通過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行豐富多彩的官能團(tuán)化修飾，從而高效構(gòu)建碳-碳和碳-雜原子鍵。此外，含硼骨架也存在于borterzomib, ixazomib, vaborbactam, crisaborole等藥物分子中，硼元素獨(dú)特的化學(xué)和物理性質(zhì)給新藥研究和發(fā)現(xiàn)帶來了全新的機(jī)會(huì)。基于有機(jī)硼化合物的重要性，碳-硼（C–B）鍵的構(gòu)建一直都是化學(xué)家研究的熱點(diǎn)。碳-氫（C-H）鍵是有機(jī)分子中最基本的化學(xué)鍵，如何精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)某一特定位置的C-H鍵活化是合成化學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的課題之一。通過C–H鍵活化構(gòu)建C–B鍵，目前最有效的策略是利用導(dǎo)向基團(tuán)(directing group, DG)與金屬配位來控制選擇性。從早期需要高活性的當(dāng)量鋰試劑，發(fā)展到現(xiàn)在的過渡金屬(transition metal, TM)催化的導(dǎo)向C-H活化，這個(gè)領(lǐng)域的研究已經(jīng)取得了極大的進(jìn)展(圖1)^[1,2]。

圖1 碳-氫硼化反應(yīng)

值得關(guān)注的是，利用過渡金屬催化，通常需要使用貴金屬催化劑，而且金屬殘留在藥物合成中已經(jīng)成為一個(gè)不容忽視的問題。因此，發(fā)展無金屬導(dǎo)向的碳-氫硼化反應(yīng)在經(jīng)濟(jì)性、實(shí)用性和環(huán)境友好方面都具有極其重要的意義^[3]。此前，F(xiàn)ontaine等人^[4]利用受阻路易斯對催化，成功實(shí)現(xiàn)了吲哚富電子的C3位的無金屬碳-氫硼化反應(yīng)；Grubbs和Stoltz課題組^[5]則報(bào)道了KO^tBu催化的吲哚C2位的直接碳-氫硅化反應(yīng)。

近日, 南京大學(xué)史壯志課題組與加州大學(xué)洛杉磯分校Kendall N. Houk課題組^[6]合作, 在無金屬導(dǎo)向碳-氫硼化反應(yīng)領(lǐng)域取得突破, 成功發(fā)展了一種無金屬參與的C–H官能團(tuán)化直接構(gòu)建C–B鍵的方法，可用于各種芳雜環(huán)硼酸酯的合成, 該成果近日在Nature上在線發(fā)表。

吲哚結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子及藥物分子中。此前報(bào)導(dǎo)的吲哚的官能團(tuán)化反應(yīng)主要發(fā)生在其C2，C3位，如何實(shí)現(xiàn)吲哚苯環(huán)區(qū)域C4~7位的精準(zhǔn)碳?xì)浠罨且粋€(gè)極具挑戰(zhàn)的課題。硼作為一種非金屬元素，有部分金屬特性，可以與具有Lewis堿性的官能團(tuán)配位。研究人員利用該特性，在吲哚N上引入特戊酰基，以廉價(jià)易得的三溴化硼為硼源，利用硼與酰基氧的配位導(dǎo)向，巧妙地在吲哚C7位構(gòu)建C–B鍵，得到中間體化合物1b，隨后使用頻哪醇后處理可即得到各種C7硼酸酯取代的吲哚化合物(圖2(a))。

在接下來的實(shí)驗(yàn)中，研究人員更換了導(dǎo)向基的位置，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)特戊酰基在吲哚C3位時(shí)，可以導(dǎo)向吲哚C4位的碳?xì)滏I活化，得到C4硼酸酯取代的各種吲哚化合物(圖2(b))。研究發(fā)現(xiàn)吲哚氮原子上的保護(hù)基對反應(yīng)轉(zhuǎn)化有一定影響，Ts保護(hù)能給出最好結(jié)果。可喜的是，該反應(yīng)體系表現(xiàn)出很好的官能團(tuán)兼容性，尤其是該無金屬導(dǎo)向策略可以拓展到普通的苯環(huán)和其它芳雜環(huán)體系制備相應(yīng)的硼酸酯產(chǎn)物。例如N-特戊酰基保護(hù)的各種苯胺可以實(shí)現(xiàn)胺基鄰位的碳?xì)渑鸹磻?yīng)；含有強(qiáng)吸電子的三氟甲基以及能夠與硼強(qiáng)配位的氰基底物也可以以中等收率得到硼化產(chǎn)物(圖2(c))。

圖2  吲哚C7，C4位碳?xì)渑鸹磻?yīng)及芳雜環(huán)鄰位碳?xì)渑鸹磻?yīng)

基于硼類化合物反應(yīng)的多樣性，研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證了反應(yīng)策略的實(shí)用性。以吲哚1a的碳硼化產(chǎn)物為例，在相應(yīng)的反應(yīng)條件下可以一鍋法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的烷基化、羥基化、芳基化、疊氮化等轉(zhuǎn)化，其中通過串聯(lián)的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)/內(nèi)酰胺化反應(yīng)，可以方便地實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物pratosine和hippadine的合成。

研究人員基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果，通過密度泛函理論(DFT)計(jì)算，對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。以N-特戊酰基保護(hù)的吲哚底物和三溴化硼反應(yīng)作為模板，計(jì)算結(jié)果表明反應(yīng)經(jīng)歷一個(gè)六元環(huán)狀過渡態(tài)，很好地解釋了吲哚底物在反應(yīng)轉(zhuǎn)化過程中的C7位選擇性問題，同時(shí)揭示三溴化硼在反應(yīng)中既是反應(yīng)試劑，也是催化劑，其中碳–氫硼化是決速步，該反應(yīng)經(jīng)歷一類新型的自催化過程。

與傳統(tǒng)的C–B鍵構(gòu)建方法相比，史壯志課題組與Kendall N. Houk課題組^[6]發(fā)展的無金屬導(dǎo)向碳-氫硼化反應(yīng)體系簡單、條件溫和，無需使用昂貴的過渡金屬催化劑，為相應(yīng)有機(jī)硼化合物的合成提供了一個(gè)高效、實(shí)用并環(huán)境友好的全新方法，具有潛在的工業(yè)應(yīng)用前景。可以預(yù)計(jì)，該方法在未來相關(guān)天然產(chǎn)物、藥物分子和生物活性分子的合成中也有望獲得重要應(yīng)用。