手性五元雜環骨架是眾多天然產物、生物活性化合物及藥物分子的核心結構單元。在過去的十年間關于該結構的合成方法學有較多報道，相較于吡咯烷的不對稱合成有較多的報道，直接構建手性噁唑烷的方法尚未見文獻報道。迄今為止，手性噁唑烷骨架類化合物的合成主要依賴于使用手性環氧化物或手性1，2-氨基醇作為手性合成前體。在藥物化學領域，將三氟甲基引入藥物活性分子可有效增強藥物的親脂性、代謝穩定性和生物利用度等。因此，將三氟甲基引入噁唑烷及其衍生物可有效改善其各種藥學性質，例如抗菌劑（圖1a）和CF3-GPE類似物（圖1b）。
圖1. 含有手性CF3的噁唑烷類似物 作為重要的 1，3-偶極子，亞胺葉立德通過不對稱1，3-偶極環加成反應可高效快捷構建系列手性五元雜環骨架。在已報道的文獻中，缺電子烯烴作為親偶極子和亞胺葉立德發生不對稱1，3-偶極環加成反應較為常見（圖 2a，左邊）。但是羰基作為親偶極子參與的不對稱氧雜-1，3-偶極環加成反應迄今尚未見報道，盡管這一方法可以快速構建手性噁唑烷類骨架化合物（圖 2a，右邊）。 圖2. 研究基礎和本文設計思路 近日，中山大學魯桂教授團隊和廣西中醫藥大學林寧研究員課題組使用金雞納堿衍生的雙功能硫脲催化劑實現了三氟甲基衍生的亞胺葉立德和酮的不對稱氧雜-1，3-偶極環加成反應。該方法以優異的產率和立體選擇性（高達98％產率，高達 >20:1 dr和98% ee）高效構建系列含三氟甲基的手性噁唑烷類化合物。值得注意的是，該噁唑烷類化合物可以在酸性條件下轉化為具有相鄰立體中心的1，2-氨基醇。在過去的幾年中，該小組一直致力于三氟甲基衍生的亞胺葉立德的不對稱有機催化反應研究。通過使用雙功能有機催化劑，開發了兩例由靛紅衍生的N-2，2，2-三氟乙基酮亞胺與亞甲基吲哚酮的不對稱1，3-偶極環加成反應（圖 2 b，左邊：Org. Chem. Front., 2017, 4, 472; Synthesis, 2019, 51, 1969）。此外，該小組還成功開發了環狀酮亞胺和三氟甲基衍生的亞胺葉立德的不對稱極性反轉交叉曼尼希加成反應（圖 2b，右邊：Org. Lett., 2020, 22, 5014）制備手性鄰位四取代二胺。基于這些案例，作者希望通過不對稱有機催化模式三氟甲基衍生的甲亞胺葉立德和羰基化合物的氧雜-1，3-偶極環加成反應。 作者以N-甲基靛紅（1a）和2-（2，2，2-三氟乙基亞氨基）丙二酸二乙酯（2）為模板反應，依次對催化劑、溶劑、反應溫度等進行篩選（圖3）。實驗結果表明：V 作為催化劑、1，2-二氯乙烷作為溶劑、-20℃的反應溫度為最佳反應條件。在該條件下，以95%的產率和96%的ee得到產物螺氧化吲哚-噁唑烷 3a。
圖3. 反應條件優化 獲得最優反應條件后，作者對該反應進行了底物拓展（圖4）。研究發現，該反應具有廣泛的底物適用性。靛紅 1 的芳環上取代基的性質和位置并不會對反應性造成較大的影響。此外，作者還進一步分析了各種取代基對該反應產率和立體選擇性的影響規律。 圖4. 關于靛紅的底物拓展 為進一步考察其它酮類化合物對于此反應的兼容性（圖5）。在稍微改變反應條件后，含各種取代基的吡唑-4，5-二酮 （1） 也可以和2-（2，2，2-三氟乙基亞氨基）丙二酸二乙酯（2）發生不對稱氧雜-1，3-偶極環加成反應。以優異的產率和立體選擇性得到系列含三氟甲基的手性螺吡唑-噁唑烷類化合物。此外，三氟丙酮酸乙酯也可以很好的兼容此反應。 圖5. 關于其它酮的底物拓展 作者對反應進行了克級放大，并通過 X-單晶衍射確定了產物的絕對構型。在酸性條件下，手性噁唑烷類化合物可以方便地轉化為1，2-氨基醇，其立體選擇性可以得到很好的保持。有趣的是，作者還成功的將這一新型的不對稱氧雜-1，3-偶極環加成反應應用于菲醌的去對稱化反應中。 圖6. 克級放大反應，衍生及應用 作者提出可能的反應機理以及過渡態形式（圖7）。 圖7. 反應可能的機理 該工作通過金雞納堿衍生的雙功能有機小分子催化劑，成功開發了三氟甲基衍生亞胺葉立德和酮的不對稱氧雜-1，3-偶極環加成反應。反應條件溫和，產率高，底物適用范圍廣，立體選擇性高。為含三氟甲基的手性噁唑烷類化合物及1，2-氨基醇類化合物的不對稱合成提供了高效便捷的方法，進一步豐富了不對稱 1，3-偶極環加成反應的類型。未來作者還將進一步開展此類骨架化合物的生物活性研究。 Organocatalytic synthesis of chiral CF3-containing oxazolidines and 1,2-amino alcohols: asymmetric oxa-1,3-dipolar cycloaddition of trifluoroethylamine-derived azomethine ylides Wen-Run Zhu, Qiong Su, Ning Lin, Qing Chen, Zhen-Wei Zhang, Jiang Weng and Gui Lu Org. Chem. Front., 2020,7, 3452-3458 https://doi.org/10.1039/D0QO00990C
