本文作者：杉杉

近日，伊利諾伊大學(xué)Mankad Neal教授課題組在JACS發(fā)表論文，報道了Cu催化下，實現(xiàn)未活化烷基鹵化物的羰基硅烷化反應(yīng)，高效地合成了烷基取代的酰基硅烷衍生物。在溫和的反應(yīng)條件下可以耐受多種官能團(tuán)，伯、仲和叔烷基鹵化物均可適用。此外，該方法不僅合成不同甲硅烷基的酰基硅烷衍生物，同時可將產(chǎn)物還原為相應(yīng)的α-羥基硅烷衍生物。機理研究表明，甲硅烷基銅中間體通過單電子轉(zhuǎn)移活化烷基鹵，形成烷基自由基中間體，進(jìn)而進(jìn)行羰基硅烷化反應(yīng)。

"Cu-Catalyzed Carbonylative Silylation of Alkyl Halides: Efficient Access to Acylsilanes

Li-Jie Cheng, Neal P. Mankad*

J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1, 80-84. DOI：10.1021/jacs.9b12043"

有機硅烷化合物廣泛應(yīng)用于有機合成和材料科學(xué)中，含有酰基硅烷的結(jié)構(gòu)單元作為典型代表，Brook重排是制備此類骨架的常用方法。然而，大多數(shù)已報道文獻(xiàn)中存在一些不足，如需多步制備、底物范圍窄等。Brook和Corey報道的經(jīng)典合成路線中，從醛類底物中合成酰基硅烷衍生物，但需要繁瑣的保護(hù)/脫保護(hù)過程（Scheme 1a）。盡管可將含有陰離子甲硅烷親核試劑直接加成到羧酸衍生物中（一步合成酰基硅烷衍生物），但通常需要化學(xué)計量的甲硅烷基銅試劑或甲硅烷基鋰試劑（這類試劑會限制官能團(tuán)的兼容性）。已報道文獻(xiàn)中，鈀催化下，可實現(xiàn)酰氯與乙硅烷或甲硅烷基錫試劑的甲硅烷基化反應(yīng)，合成酰基硅烷衍生物。此外，Riant通過使用甲硅烷基硼烷試劑，在銅催化下，實現(xiàn)酸酐甲硅烷基化反應(yīng)，獲得苯甲酰基硅烷衍生物（Scheme 1b）。盡管這些方法可以在溫和條件下簡單地合成酰基硅烷衍生物，但由于底物對水分敏感（如酰氯或酸酐），從而限制了它們的應(yīng)用范圍。為了克服這類問題，羰基化制備酰基硅烷作為一種高效的方法（可將羰基直接引入簡單的前體中）。早期，Seyferth和Weinstein報道了通過有機鋰化合物在-110℃時進(jìn)行羰基化反應(yīng)，從而獲得酰基硅烷衍生物。此后，Beller報道了更為實用的鈀催化體系，通過芳基碘化物的羰基硅烷化反應(yīng)，獲得苯甲酰基硅烷（Scheme 1c）。但是，烷基鹵化物底物尚未研究，可能是由于烷基親電試劑在羰基化反應(yīng)中，氧化加成速度非常慢，并且存在β-消除的競爭關(guān)系。

基于前期報道工作總結(jié)（銅催化炔烴與鹵代烷的羰基化C-C偶聯(lián)反應(yīng)和未活化烷基鹵的還原羰基化反應(yīng)），作者發(fā)現(xiàn)在此類反應(yīng)中，通常由烷基鹵生成酰基后再與各種有機銅親核試劑偶聯(lián)，得到相應(yīng)的羰基類化合物。作者假設(shè)，通過銅催化劑和甲硅烷基硼烷反應(yīng)生成親核甲硅烷基銅，是否可與鹵代烷反應(yīng)制備酰基硅烷衍生物（Scheme 1d）。在本文中，作者通過銅催化的羰基硅烷化過程，從烷基鹵化物直接催化合成烷基取代的酰基硅烷衍生物。

首先，作者以1-碘辛烷1a與PhMe2Si-Bpin作為模型底物，在含有CO（6 atm）下反應(yīng)，經(jīng)過大量的條件篩選發(fā)現(xiàn)（Table 1），當(dāng)使用IPrCuCl作為催化劑，以NaOPh作為堿，以二氧六環(huán)作為溶劑時，可獲得93％收率的酰基硅烷2a（entry 1）。當(dāng)不加入銅催化劑時，則不發(fā)生反應(yīng)（entry 2）。而對NHC配體篩選中（entries 3-6），使用ClIPr配體時收率略低，而使用SIPr和MeIPr配體時收率大幅下降。有趣的是，使用空間位阻較小的IMes配體時，沒有目標(biāo)產(chǎn)物，但獲得較高收率烷基硅烷3a。如果將底物1a的碘取代改為溴或氯時，導(dǎo)致更差的反應(yīng)結(jié)果（entries 7-8）。而對堿的篩選中（entries 9-11），NaOMe、NaOtBu、LiOMe均沒有獲得較好的結(jié)果。而將PhMe2Si-Bpin的量減少至1.2倍當(dāng)量或?qū)aOPh降至2.0倍當(dāng)量時，產(chǎn)率都略有降低（entries 12-13）。而對溶劑的篩選中（entries 14-15），二氧六環(huán)作為最佳溶劑。如果將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，則導(dǎo)致大量烷基硅烷副產(chǎn)物（entry 16）。值得注意的是，如果將反應(yīng)在3 atm或1 atm大氣CO壓力下也可獲得所需產(chǎn)物，但收率略有降低（entries 17-18）。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對底物進(jìn)行了擴展(Table 2)。反應(yīng)結(jié)果表明，烷基碘化物末端含有苯基（2b）、芐基醚（2c）、氯烷基（2d）、末端烯烴（2n）等，均獲得較好的結(jié)果。而含有雜環(huán)的底物也能夠與體系兼容，如呋喃（2e）、噻吩（2f）、吲哚基（2g）等。末端苯基（2h–2l）含有三氟甲基、酯基、氰基、氯基、溴基取代時，也可獲相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物，但碘取代的底物（2m）存在一定的副反應(yīng)。隨后，作者將伯烷基碘擴大到仲烷基碘，底物仲烷基碘（2o–2r）不受位阻影響，同時環(huán)烷基碘（2s、2t）也與體系兼容。隨后，叔烷基親電體（2u–2y）也獲得了令人滿意的結(jié)果，同時具有更高的收率。

為了驗證該方法的適用性，作者進(jìn)行了如下實驗（Scheme 2）。首先，克級實驗同樣以高收率獲得了預(yù)期的酰基硅烷產(chǎn)物2a（Scheme 2a）。此外，該方案可對天然產(chǎn)物或藥物進(jìn)行后期的修飾。如雌酮衍生物4，在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下，以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得酰基硅烷5（Scheme 2b）。此外，除了PhMe2Si-Bpin作為甲硅烷基來源外，活性較低的Et3Si-Bpin（高溫下）也可作為偶聯(lián)底物（Scheme 2c）。如果在反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入氫硅烷，可進(jìn)一步還原酰基硅烷（Scheme 2d）。因此，該方案也作為合成α-羥基硅烷（烷基鹵化物作為底物）的有效方法。

為了進(jìn)一步驗證機理的正確性，作者進(jìn)行了相關(guān)的對照實驗（Scheme 3）。當(dāng)將TEMPO加入反應(yīng)中時，未獲得目標(biāo)產(chǎn)物，并且通過1H NMR檢測發(fā)現(xiàn)自由基中間體9的存在（Scheme 3a），從而證明了自由基機理。同時，使用碘代烷10進(jìn)行自由基反應(yīng)，獲得86％收率的環(huán)化產(chǎn)物11（Scheme 3b）。此外，通過相關(guān)實驗制備了甲硅烷基銅物種IPrCu-SiMe2Ph中間體13，并在CO與伯烷基碘（1a）和叔烷基碘（1u）進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)，分別獲得54％和99％收率的酰基硅烷（Scheme 3c），表明甲硅烷基銅中間體可促進(jìn)伯和叔烷基碘的單電子轉(zhuǎn)移過程，進(jìn)而進(jìn)行自由基羰基化反應(yīng)。此外，由于伯，仲和叔烷基碘之間存在的競爭關(guān)系，因此作者對反應(yīng)的相對速率也進(jìn)行了研究，但反應(yīng)結(jié)果獲得相似的收率產(chǎn)物（Scheme 3d）。

根據(jù)上述的實驗和相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理（Scheme 4）。首先，通過PhMe2Si-Bpin與IPrCuOPh（由IPrCuCl和NaOPh形成）反應(yīng)生成甲硅烷基銅(I)配合物A。隨后，配合物A和烷基鹵化物之間的進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移（SET），形成甲硅烷基銅(II)配合物B和一個烷基自由基R·。緊接著，自由基R·進(jìn)行羰基化反應(yīng)，得到酰基自由基C，再與銅(II)配合物B配位，形成銅(III)中間體D。最后，經(jīng)還原消除得到酰基硅烷，同時再生銅(I)催化劑，從而實現(xiàn)催化循環(huán)。

Mankad教授課題組報道了通過Cu催化下的羰基硅烷化反應(yīng)，從未活化的烷基碘底物合成烷基取代的酰基硅烷衍生物。該方法不僅適用于伯、仲和叔烷基鹵底物，同時還具有良好的官能團(tuán)兼容性。此外，通過雌酮衍生物的后期羰基硅烷化反應(yīng)以及將產(chǎn)物還原為相應(yīng)的α-羥基硅烷衍生物，進(jìn)一步證明了該方法的綜合實用性。機理研究表明，甲硅烷基銅中間體通過單電子轉(zhuǎn)移活化烷基鹵，形成烷基自由基中間體，進(jìn)而進(jìn)行羰基硅烷化反應(yīng)。