脂肪胺及其衍生物廣泛存在于生物及藥物活性分子中。飽和氮雜環骨架（如哌啶和吡咯烷）也廣泛應用于藥物開發中。因此，發展有效合成脂肪胺及其衍生物的催化方法具有重要的意義。近年來，脂肪胺中α-C-H鍵的烷基化反應已成為構建C-N鍵的有效方法，但該策略需要經N-保護、催化的C-H烷基化或芳基化以及隨后的N-脫保護才能實現伯胺的α-C-H鍵官能化。除此之外，三氟酰胺基或苯甲酰胺基的脫除條件非常苛刻。僅Rovis課題組經CO2原位保護實現了脂肪伯胺的催化α-C-H烷基化反應，并得到了γ-內酰胺產物（Figure 1A）。目前仍缺少未保護伯胺經C-H官能化以合成α-叔碳伯胺的有效方法。近日，英國巴斯大學Alexander J. Cresswell課題組解決了上述問題，他們基于光催化的策略，將伯胺1催化生成未受保護的α-氨基自由基2，其經親電Michael受體3捕獲制備了一系列α-叔胺衍生物或具有藥理價值的γ-內酰胺（Figure 1B）。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202005294）。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
首先作者以環己胺5和丙烯酸丁酯6為模型底物進行研究（Figure 2）。在藍光LED燈光照射下，通過對各種光催化劑（PCs）和氫原子轉移催化劑（HAT）的篩選，作者發現以4CzIPN為光催化劑，四丁基疊氮銨（Bu4N+N3-）為HAT催化劑（Ep/2 of N3-= +0.87 V vs SCE in MeCN），底物5和6在乙腈中順利進行α-C-H烷基化反應，并以85%的NMR收率得到產物7（Figure 2，entry 1）。控制實驗表明，4CzIPN、可見光源和疊氮催化劑都是反應所必需的。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
接著，在最優條件下，作者研究了伯胺1的反應范圍（Figure 3A）。由于最初形成的γ-氨基酯16容易在加熱時發生內酰胺化，因此作者選擇將它們繼續轉化為γ-內酰胺17。4-7元環狀的伯胺可以良好的收率得到氮雜螺環（17a-17d，17k-17u）。多種官能團如縮醛、羥基、砜和酯基等都具有良好的耐受性。另外，該反應體系也可以兼容一系列非環狀的伯胺（17e-17j，17v-17x），收率適中。此外，在該反應體系下，含有兩個α-C-H鍵的伯胺1f，y-ab首次發生了α-C-H雙烷基化反應，直接生成α-叔碳胺19。其繼續經內酰胺化以27%–55%的收率得到γ-內酰胺20（Figure 3C）。作者還考察了單烷基化的烯烴受體的適用范圍（Figure 3D）。連有α-或β-取代基的丙烯酸酯21a-21e均是耐受的。乙烯基吡啶21h、21i也能得到目標了α-烷基化產物。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
為證實該反應在快速和模塊化組裝α-叔碳胺衍生物的實用性，作者利用連續流對γ-氨基酯產物進行了一系列N-官能化，并制備了一系列α-叔碳胺衍生物24a-24f。環己胺5與丙烯酸甲酯14在連續流中可以十克規模進行反應，每次能分離得到10.1克產物17b。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
最后，作者提出了一個合理的催化循環（Figure 5A）。起初，疊氮離子經光激發的4CzIPN氧化產生疊氮自由基，N3?是一種強氧化劑，其甚至可以拔掉未活化烷烴中的氫原子。隨后，伯胺中較弱的α-C-H鍵選擇性地發生HAT，所得的α-氨基自由基25快速地與丙烯酸酯受體加成得到α-羧基穩定的自由基26。該自由基被[4CzIPN] ?–自由基陰離子還原為相應的烯酸酯27，然后經HN3質子轉移生成γ-氨基酯產物，并再生疊氮離子。
（來源：Angew. Chem.Int. Ed.）
總而言之，作者發展了首例可見光照射下光催化的脂肪族伯胺與親電子烯烴的α-C-H烷基化反應。該雙催化體系利用疊氮陰離子作為HAT催化劑，并且能以十克規模制備一系列α-叔碳胺和氮雜（螺）環合成砌塊。
