軸手性聯(lián)烯是廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、配體、有機催化劑和功能材料中的獨特而重要的有機結(jié)構(gòu)，也是有機合成中常用的手性構(gòu)建單元 (圖1左)。因此，在有機合成領(lǐng)域，研究工作者們將大量的努力投入并致力于開發(fā)手性聯(lián)烯的不對稱合成的新方法。 最近，香港科技大學(xué)（HKUST）孫建偉教授研究團隊首次利用簡單易得的吲哚基炔丙醇作為反應(yīng)底物，在手性Br?nsted酸催化下用取代吲哚、萘酚類親核試劑實現(xiàn)對吲哚亞甲基亞胺的遠(yuǎn)程不對稱加成，并實現(xiàn)了吲哚軸手性聯(lián)烯的高效構(gòu)建。該成果近期發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者為李星光博士。
圖1. 手性聯(lián)烯化合物的多功能應(yīng)用(圖左)及遠(yuǎn)程對映選擇性控制的吲哚亞甲基亞胺的不對稱1,8-加成(圖右)。另一方面，手性的吲哚衍生物是多種生物活性天然產(chǎn)物和藥物的核心結(jié)構(gòu)。近年來，通過有機催化，吲哚亞甲基亞胺 (indole imine methide) 已被廣泛用于合成具有光學(xué)活性的吲哚衍生物，特別是環(huán)加成和1,4-或1,6-共軛加成反應(yīng)。然而，由于區(qū)域選擇性和立體控制等挑戰(zhàn)性問題，遠(yuǎn)程不對稱加成 (如1,8-加成) 成功的實例卻鮮有報道。值得一提的是，Antilla通過手性磷酸 (CPA) 催化，有效地實現(xiàn)了6-吲哚亞甲基亞胺的不對稱1,8-加成，實現(xiàn)了一系列光學(xué)純手性吲哚三芳基甲烷的制備 (圖1右，a)。基于有機催化在立體控制方面的快速發(fā)展，以及一直以來課題組在聯(lián)烯合成方面的興趣，作者設(shè)想通過吲哚亞甲基亞胺的遠(yuǎn)程不對稱1,8-共軛加成實現(xiàn)手性吲哚聯(lián)烯的對映選擇性合成 (圖1右，b)。然而，除了遠(yuǎn)程立體控制之外，實現(xiàn)上述設(shè)想還面臨著幾個重要挑戰(zhàn): (1) 吲哚亞甲基亞胺中間體在雙鍵構(gòu)型上可能會形成Z/E混合物，這對使后續(xù)的不對稱控制變得更為復(fù)雜; (2) 限制區(qū)域選擇性1,6-加成，避免副反應(yīng); (3) 如果反應(yīng)條件劇烈 (尤其是金屬催化)，預(yù)期的吲哚聯(lián)烯產(chǎn)物可能會發(fā)生進一步的環(huán)化或分子間加成。考慮到這些潛在的問題，作者進一步假設(shè)認(rèn)為CPA催化體系應(yīng)該是足夠理想和溫和的，并可以通過氫鍵的雙功能活化和控制模式選擇性促進這種不對稱的1,8-加成。此外，在底物中使用合適的氫鍵給體/受體將有利于區(qū)域和立體化學(xué)的控制 (圖1右，b)。
[a] 1 (0.24 mmol), 2a (0.20 mmol), (S)-C3 (0.02 mmol), toluene (8 mL). Isolated yields are provided. The ee values were determined by chiral HPLC首先，作者選擇2-吲哚基炔丙醇1a和3-苯基吲哚2a作為底物對反應(yīng)條件進行探索優(yōu)化。其后，開始對底物的適用性范圍進行研究。底物炔丙醇方面，官能團和取代基的適用性良好 (圖2)。值得一提的是，對于3-位非取代的2-吲哚基炔丙醇1q，反應(yīng)仍專一并高對映選擇性的地生成理想產(chǎn)物3q。親核試劑方面，各種類型的取代吲哚和1-萘酚均具有很好的適用性 (圖3)。
[a] 1a (0.24 mmol), 2 (0.20 mmol), (S)-C3 (0.02 mmol, 10 mol%), toluene (8 mL). Isolated yields are provided. The ee values were determined by chiral HPLC. [b] 1 (0.20 mmol), 4 (0.24 mmol), and (S)-A5 (0.01 mmol, 5 mol%), toluene (8 mL).
此外，作者還成功地實現(xiàn)反應(yīng)克級別的放大合成和產(chǎn)物典型的轉(zhuǎn)化（圖4）。最后，作者通過一系列對照和控制實驗對反應(yīng)機理進行研究，排除了SN2’反應(yīng)路徑和動態(tài)動力學(xué)拆分的可能性，并提出了合理的反應(yīng)機理 (圖4)。吲哚亞甲基亞胺中間體的不可逆生成，并快速地進行親核加成更為合理。不僅如此，由于Z/E異構(gòu)體之間的可逆平衡，親核加成優(yōu)先發(fā)生在具有更好組織和控制的Z-異構(gòu)體上。進一步的動力學(xué)研究和非線性效應(yīng)實驗對該過程提供了支持。
圖4. 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化和反應(yīng)機理研究
綜上，作者發(fā)展了一種遠(yuǎn)程控制催化不對稱1,8加成吲哚亞甲基亞胺合成手性聯(lián)烯的方法。在合適的CPA催化條件下，外消旋吲哚丙炔醇化合物與親核試劑有效地對映聚合的方式反應(yīng)，構(gòu)建出一系列高光學(xué)活性的四取代聯(lián)烯。機理研究排除了SN2’反應(yīng)路徑和動態(tài)動力學(xué)拆分的可能性，通過控制實驗探究和推理并提出了合理的反應(yīng)機理。該研究工作為不對稱合成手性聯(lián)烯及有機催化遠(yuǎn)程手性控制提供了新思路。Organocatalytic Enantioselective Synthesis of Chiral Allenes: Remote Asymmetric 1,8‐Addition of Indole Imine MethidesAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202006137
