將官能團安裝在有機分子中非活性C-H鍵上一直是合成化學的一個長期目標。在附近沒有導向基團協助的情況下，在這樣的C-H鍵上的反應可以說是最大的挑戰。許多反應，既有催化的，也有非催化的，已知發生在芐基、烯丙基、二級和三級C-H鍵上，但一級C-H鍵的非導向基團引導的官能團化要少得多，因為一級C-H鍵更強，電子含量更低。
一級烷基C-H鍵比二級或三級C-H鍵更強，并且比位于雜原子和芳環的α位的C-H鍵強得多。因此，一級C-H鍵對提取氫原子或氫化物以生成烷基自由基或碳正離子中間體的試劑、化學催化劑或酶的反應性最低。然而，催化劑可以改變發生化學反應的位置，在空間受阻催化劑的作用下，一類特殊的卡賓可以優先插入到一級C-H鍵上，而不是次級C-H鍵（圖1），但據報道只有一類反應“C-H的硼化反應”沒有對初級C-H鍵的官能化在沒有導向基團的情況下具有獨有的選擇性。盡管由于烷基硼酸酯可以形成多種類型的產物，具有多樣的選擇性并且具有潛在的合成價值，但是一級C-H鍵的硼化通常需要底物作為溶劑或造成大量過剩，并且在潛在的反應性官能團存在的情況下不會發生硼化反應。
圖1 利用特殊卡賓優先插入一級C-H鍵上
近日，加州大學伯克利分校John. F. Hartwig教授課題組報道了一篇銥催化的一系列結構中的一級C-H鍵的硼化反應，以及飽和碳環和雜環的二級C-H鍵在位于雜原子β位置的強C-H鍵上的硼化反應。
為了實現烷基C-H的硼化反應而不需要大量的底物，我們考察了2位、2位和9位甲基取代的二氮雜菲配體銥配合物催化的烷基C-H鍵與B2pin2的硼化反應的速率（圖2），并將這些速率與以前生成最多活性催化劑的3,4,7,8-四甲基鄰菲羅啉(tmphen)的進行了比較。圖中的結果表明，2-mphen配位的催化劑比tmphen和2,9-dmphen配位的催化劑在線性醚和環醚中分別只在初級C-H鍵和在氧原子的β位的二級C-H鍵的硼化反應中具有更高的活性，在短暫的誘導期后，初始反應速率增大幾十倍。
圖2 配體對反應活性的影響
為了測試在惰性溶劑中在未活化烷烴上實現硼基化的可能性，我們進行了十二烷在環烷烴中的反應。作者發現，在100°C下，十二烷在環辛烷中的反應在一個或兩個末端位置生成硼基化產物，底物硼化產物與溶劑硼化產物之比大于60：1。作者還進行了環己烷和環辛烷在100°C反應的競爭實驗，得到了4：1的硼化產物。因此，研究其余部分的反應都是以環辛烷為溶劑進行的（圖3）。
圖3 溶劑的選擇
雖然觀察到了十二烷在環辛烷中硼化反應的產物，但隨著時間的推移，對反應的監測表明，對于典型的一級過程，反應速度比預期的下降得更快，底物中只有34%的甲基轉化為烷基硼酸酯單元。作者認為匹納可硼烷(HBpin)的副產物可以抑制該反應，并進行了兩個實驗來驗證這一假設。首先，進行了添加2個當量HBpin引發的十二烷與B2pin2的反應，定性上，添加HBpin的反應比不添加HBpin的反應慢，這一結果與副產物HBpin的抑制作用一致。其次，在100℃的容器中進行了反應，該容器對氮氣流動開放。在這些條件下，揮發性副產物可能會從系統中蒸發，[Ir(OME)(COD)]2和2-mphen在100°C的環辛烷中催化烷烴與B2pin2(3當量)的反應，甲基硼化產物的轉化率和產率都很高，這是由于氮氣流動中BH3的消除所驅動的。
接著作者用上述確定的反應條件，對底物的范圍進行了考察，首先以伯烷基C-H鍵與底物的硼基化反應條件為限制試劑，考察了[Ir(OMe)(cod)]2和2-mphen催化的B2pin2與含有伯烷C-H鍵的底物的反應范圍。十二烷(1)和二辛基醚(2)在鏈端的一個或兩個甲基的硼化反應中形成混合物，而叔丁基辛基醚則由受位阻影響，位阻較小的甲基(4)的硼基化反應形成單一的產物；乙基丁基醚(6)在乙基和丁基的初級C-H鍵處進行硼化反應生成產物，總收率為71%，反應比為90：10，有利于乙基一級C-H鍵的反應。N-己基哌啶(11)的反應類似于烷基環己烷，在甲基處反應生成單一產物。N-丙基和N-辛基脂肪族酰亞胺(7和8)各自在甲基處反應形成單一產物，但是2-辛基酰亞胺(9)在一個或另一個甲基上以3：2的比率形成兩個產物的混合物，有利于在β甲基處的反應而不是ω甲基處的反應，這可能反映了酰亞胺在官能化過程中的電子效應。雖然不適用于醛和酮類化合物，但辛醛(12)的新戊烷乙二醇縮醛在烷基鏈的末端甲基上反應，而類似的2-己酮(13)縮酮在己鏈上兩個甲基中位阻較小的處反應，兩種底物都沒有在更受阻礙的二甲基基團上發生反應。在底物10中，同樣證明了反應易在位阻較小處發生反應。當芳基C-H 鍵含有鄰位取代基(14和15)時，烷基芳烴也發生了甲基硼化反應。
伯醇、仲醇和叔醇(16到18)也在羥基的初始硼化之后進行了C-H鍵的硼化(圖B)。首先將醇與HBpin混合，將醇轉化為硼酸鹽后，加入B2pin2和催化劑，在初級 C-H鍵上進行反應，形成十六醇的ω-官能化產物，并使薄荷醇的環己基環上的甲基發生硼化反應。除了這些具有代表性的伯醇和仲醇的C-H鍵處的反應外，這一序列還導致叔醇丁基環己醇的初級C-H鍵的硼基化。當此反應在3.5 mmol規模上進行時，分離收率(48%)與小規模反應(0.25 mmol，56%)相當。
接著作者對飽和碳環和含有雜原子的雜環的硼化底物進行了考察，碳環（圖C）的反應發生在空間最易接近的C-H鍵上。例如，硼化發生在環丙烷羧酸鹽(19)的C-H鍵反式取代基上；環丁酮和環戊酮的縮醛在空間最易接近的C-H鍵上反應，位于β位置(20和21)，反應發生在亞甲基C-H上而不是二甲基的C-H鍵上。兩個含氮原子的環戊烷也發生了反應(22和23)。稠合的八氫環戊烷[c]吡咯和咪唑環戊烷的這些反應也發生在受阻較小的亞甲基單元上。
該催化劑還使廣泛的飽和雜環在β位置的硼化反應(圖D)。使這種雜環中雜原子的C-H鍵β功能化的反應比使這些原子的較弱的α位C-H鍵功能化的反應要少得多。一般來說，這些雜環的反應比離雜原子更遠的C-H鍵的反應更快，從而允許這些反應在封閉的體系中進行。雖然2-取代四氫呋喃的反應不是非對映選擇性的，但更具構象定義的3-取代哌戊酰基四氫吡喃的反應發生在5號位，具有3：1的非對映選擇性，有利于順式異構體，表明該反應優先發生在平伏C-H鍵上，而不是直立C-H鍵上。
討論完了底物的范圍后，作者接著討論了生成硼化產物的應用，已知烷基硼酸酯經歷氧化、胺化、鹵化、芳基化、乙烯基化以及其他轉化。為了展示這種靈活性，我們首先進行了3-溴異丙苯的芳基硼化和烷基C-H鍵硼化產物15的轉化（圖4）
圖4 3-溴異丙苯的芳基硼化和烷基C-H鍵硼化產物的轉化
接著作者進行了雜環烷烴的硼化產物的轉化（圖5）。
圖5 環烷烴的硼化產物的轉化
以底物為限制劑進行這些反應的能力使得天然產物或含有許多C-H鍵和官能團的醫藥相關合成結構能夠硼化。例如，脫氫松香酸含有一個羧酸基以及許多芳基和烷基C-H鍵。在羧酸轉化為叔丁酯57后，這種分子僅在芳基C-H鍵上的異丙基的甲基C-H鍵發生硼化反應(圖6)。
圖6 脫氫松香酸的硼化以及進一步轉化
為了弄清該反應的反應機理測量了在初級和次級C-H鍵上反應的底物的動力學同位素效應(KIE)。用THF和THF-d8混合物反應測得的KIE值為2.1±0.1，用辛烷和辛烷-D18混合物反應測得的Kie值為3.4±0.2。四氫呋喃的反應值可以解釋為一級動力學或平衡，而與辛烷的反應的值顯然是一級KIE。因此，初級C-H鍵的斷裂是不可逆的，且此過渡態的能量高于隨后B-C鍵的形成能量。叔丁基辛基醚的反應速率隨底物濃度的增加而增加，進一步說明了與該催化劑的反應是由于C-H鍵裂解步驟的速率增加；初級C-H鍵比次級C-H鍵具有較高的官能化選擇性，本文報道的銥體系催化辛烷反應的KIE表明，選擇性是C-H鍵斷裂的結果。因此，在直鏈辛烷或環辛烷溶劑中，辛烷的初級C-H鍵與次級C-H鍵反應的高選擇性可能反映了C-H鍵斷裂的選擇性而不是一級或二級烷基中間體還原消除形成B-C鍵的選擇性，這與先前報道的Rh催化的結論是不同的（該銠體系催化辛烷反應的Kie值為2.0，表明C-H鍵的斷裂步驟是可逆的）；一組詳細的DFT研究以前已經表明，這種類型的C-H比那些在α位的C-H鍵在飽和碳環中的較高反應活性是由于底物和硼基配體之間吸引的非共價相互作用造成的，第二個研究表明，在α位置上的β位置反應的選擇性是由于從α烷基中間體還原消除的高勢壘造成的。
配體和銥配合物的這種結合已經被證明與其他配體生成了催化劑(配體)Ir(Bpin)3的活性形式，但是與芳烴反應相比，這種預制配合物催化的THF-d8反應具有明顯的誘導期，這意味著該配合物不是活性催化劑。作者推測是配體上的修飾基團活化了反應。用氣相色譜-質譜和液相色譜-質譜法通過監測2-mphen-d3（氘代甲基的三個H）和2-mphen-d7（氘代芳環上的7個H）與催化劑進行配位與底物反應。如果配體的修飾導致了活性催化劑活化反應，那么在環上或在甲基上對這一過程的同位素效應應該表現為誘導期長度的變化。這些實驗表明，與甲基含氘配體反應的誘導期較長，而與環上含氘配體反應的誘導期不變。氘的位置對誘導期范圍的這種影響意味著甲基的改變會導致催化劑的活性。(圖7)
圖7 氘代實驗證明配體修飾效應
綜上，作者報道了一篇在有機分子中強烷基C-H鍵和飽和碳環或雜環中的β位的C-H鍵硼化的反應，并且通過一系列的轉化實驗得到了不同的官能團，該反應的底物范圍較廣。雖然之前沒有觀察到這些C-H鍵的高活性和高選擇性的組合，以及所產生的產物的合成用途，但需要進一步的開發來實現這類C-H鍵功能化的全部可能性，而且這些C-H鍵，在許多情況下，反應的產率是適中的，需要具有更高活性和穩定性的催化劑。此外，需要催化劑和惰性介質的組合，這種介質比環辛烷更容易溶解更大極性的底物。
Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation
DOI：10.1126/science.aba6146
