在過去的幾年中，使用球研磨進(jìn)行機(jī)械化學(xué)合成已成為一種實(shí)用且可持續(xù)發(fā)展的技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)無溶劑的有機(jī)轉(zhuǎn)化。機(jī)械化學(xué)的方法具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，既可以避免使用有害的有機(jī)溶劑，也具有反應(yīng)時(shí)間較短和操作簡(jiǎn)單的特性，因此在藥物合成中得到了廣泛的應(yīng)用。含氟化合物在藥物設(shè)計(jì)中一直是一類重要片段，尤其是三氟甲基基團(tuán)，可以大大改善藥物分子的代謝穩(wěn)定性和其他藥代動(dòng)力學(xué)特性，在藥物化學(xué)領(lǐng)域起著至關(guān)重要的作用。發(fā)展新的機(jī)械化學(xué)方法來高效有選擇地引入三氟甲基基團(tuán)是一種更干凈更安全的方式。盡管機(jī)械化學(xué)轉(zhuǎn)化研究取得了很大進(jìn)展，但在文獻(xiàn)中還沒有關(guān)于固態(tài)機(jī)械化學(xué)條件下進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)的報(bào)道。
2019年，日本北海道大學(xué)的Hajime Ito和Koji Kubota課題組發(fā)展了一種新型的氧化還原體系，電子可以轉(zhuǎn)移至固態(tài)壓電材料中，從而引發(fā)后續(xù)反應(yīng)。在這些反應(yīng)中，BaTiO3通過球研磨產(chǎn)生暫時(shí)極化的粒子，可以用作電荷轉(zhuǎn)移催化劑來還原芳基重氮鹽以生成芳基自由基。這個(gè)體系作為一種獨(dú)特的固態(tài)方法，可以類似于光氧化還原催化劑的方式實(shí)現(xiàn)芳基化反應(yīng)和硼化反應(yīng)。之前的研究表明，BaTiO3在溶液中進(jìn)行超聲攪拌也可用于水分解。隨后，Bolm和Hernández課題組也報(bào)道了BaTiO3參與的自由基環(huán)化反應(yīng)。雖然壓電材料在有機(jī)合成中具有巨大的潛力，但是其在合成有機(jī)小分子方面的應(yīng)用仍然非常有限。最近，Hajime Ito和Koji Kubota課題組利用Umemoto試劑作為三氟甲基來源，采用機(jī)械化學(xué)的方式使其產(chǎn)生三氟甲基自由基，隨后與芳香體系進(jìn)行自由基加成、氧化、去質(zhì)子過程生成C-H三氟甲基化產(chǎn)物。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202009844）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用3-甲基吲哚1a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。通過對(duì)三氟甲基化試劑、溶劑、壓電材料、機(jī)械參數(shù)及反應(yīng)時(shí)間的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)最優(yōu)條件為：BaTiO3為壓電材料、丙酮為反應(yīng)溶劑、底物在30 Hz球研磨下反應(yīng)3 h，最終可以67%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)反應(yīng)的一般性進(jìn)行了考察（Table 3）。N-甲基、N-乙基、N-芐基取代的吲哚底物均能得到相應(yīng)產(chǎn)物。當(dāng)吲哚二位有取代時(shí)，三氟甲基化會(huì)發(fā)生在吲哚三位。此外作者發(fā)現(xiàn)，該條件還可應(yīng)用與吡咯底物，但對(duì)于呋喃和噻吩底物并沒有反應(yīng)性。對(duì)于富電性苯環(huán)，此方法也可以實(shí)現(xiàn)C-H三氟甲基化反應(yīng)，但對(duì)于沒有供電基團(tuán)取代的苯環(huán)來說，反應(yīng)并不能發(fā)生。值得一提的是，在色氨酸取代的多肽底物中，該反應(yīng)體系也可以實(shí)現(xiàn)吲哚基團(tuán)的三氟甲基化過程。由于體系對(duì)于呋喃類型底物并沒有反應(yīng)性，所以作者隨后實(shí)現(xiàn)了呋喃存在下的吡咯選擇性三氟甲基化反應(yīng)，這在光催化的自由基三氟甲基化反應(yīng)中是難以做到的（Scheme 2）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了說明反應(yīng)的實(shí)用性（Scheme 3），作者隨后對(duì)BaTiO3進(jìn)行了回收利用測(cè)試，發(fā)現(xiàn)BaTiO3至少可以回收三次，這大大提高了反應(yīng)實(shí)用性質(zhì)。
為了增加對(duì)反應(yīng)的認(rèn)識(shí)（Scheme 4），作者進(jìn)行了自由基捕獲實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為反應(yīng)經(jīng)兩次單電子轉(zhuǎn)移過程；隨后作者對(duì)研磨方式進(jìn)行了改變，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性會(huì)降低，因此認(rèn)為球研磨不僅可以混合反應(yīng)試劑，還可以提供機(jī)械力來激活BaTiO3。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Hajime Ito和Koji Kubota課題組首次報(bào)道了利用壓電材料實(shí)現(xiàn)固態(tài)自由基C-H三氟甲基化的過程，反應(yīng)在空氣氛圍下即可進(jìn)行，無需有機(jī)溶劑，操作簡(jiǎn)單，這項(xiàng)研究也說明了機(jī)械化學(xué)的巨大潛力。
