構(gòu)建Csp3 - O，Csp3 - Csp3，和Csp3 – N鍵，可以使用經(jīng)典的鈀催化的Tsuji–Trost烯丙基烷基化反應(yīng)，該反應(yīng)涉及Pd-η3-π-ally復(fù)合物和各種親核試劑。但是，該反應(yīng)需要預(yù)氧化烯丙基底物。過渡金屬催化氧化烯丙基烷基化是一種優(yōu)先考慮的合成方法，在構(gòu)建碳碳和碳雜原子鍵時不需要或更少地經(jīng)歷前期氧化過程。作者嘗試研究氧親核試劑進(jìn)行的氧化烷基化反應(yīng)。N-羥基酰亞胺在有機(jī)化學(xué)中是非常重要的試劑，已用于肽合成，自由基和電催化反應(yīng)。
最近美國托馬斯·杰斐遜大學(xué)的Jitendra D. Belani教授課題組報道了一種鈀催化N-羥基酰亞胺的氧化烯丙基烷基化反應(yīng)，這一結(jié)果發(fā)表在Synlett上。 Palladium-Catalyzed Oxidative Allylic Alkylation of N-Hydroxy-imides 鈀催化N-羥基酰亞胺的氧化烯丙基烷基化 N. Ayyagari et al. 圖1 鈀催化的烯丙基烷基化 這項工作提出了一種非自由基歷程的方法，使用未官能化的烯丙基底物。在此反應(yīng)中獲得的產(chǎn)物N-烯丙氧基吡咯烷二酮，可以用作末端引入氧原子的合成子或引進(jìn)-ONH2基團(tuán)，這是許多生物活性分子中的重要組成部分。利用這些吡咯烷二酮獲得的羥胺衍生物表現(xiàn)出重要的抗癌，抗菌和抗瘧疾活性，它們的結(jié)構(gòu)特征使得它們被用作過渡金屬催化的C-H活化反應(yīng)中的導(dǎo)向基團(tuán)，以及C–H活化反應(yīng)中的胺化試劑。 表1 烯丙基功能化的優(yōu)化 在選定的模板底物的反應(yīng)條件優(yōu)化中篩選出的最優(yōu)條件是以Pd(OAc)2 (10 mol%)作為金屬催化劑，Cu(OAc)2作為氧化劑，加熱到75 oC時，三當(dāng)量的親核試劑與一當(dāng)量烯丙基底物在乙腈和乙酸(0.5 equiv)混合溶劑的條件下反應(yīng)24-28 h。 在最優(yōu)條件下，作者進(jìn)行了底物拓展。對于烯丙基底物而言，苯連接給電子基團(tuán)（甲基）和拉電子基團(tuán)（酮羰基，三氟甲基，酯基，氰基及鹵原子）或者不連接基團(tuán)都可以取得中等到良好的收率，并且連接給電子基團(tuán)反應(yīng)收率較高。另外，NHS，NHPI和N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亞胺作為親核試劑也可進(jìn)行此反應(yīng)。 圖2 烯丙基C-H活化的底物范圍 作者根據(jù)機(jī)理實驗的研究提出一個涉及C-H鍵活化的機(jī)理。首先，Pd(OAc)2活化1的C-H鍵形成η3-π-烯丙基鈀絡(luò)合物[I]。缺電子復(fù)合物I經(jīng)歷NHS親核進(jìn)攻并生成II。在反應(yīng)下條件，絡(luò)合物II斷裂形成化合物3和Pd0，然后被Cu(OAc)2氧化,再生為活性Pd(II）催化劑。由于只使用了一當(dāng)量氧化劑Cu(II)，作者認(rèn)為溶解氧作為末端氧化劑。 圖3 可能的催化循環(huán) 總而言之，作者開發(fā)的Pd催化N-羥基酰亞胺的C-H氧化烯丙基烷基化反應(yīng)新穎，條件溫和且可進(jìn)行克級規(guī)模生產(chǎn)。可以耐受各種取代的烯丙基芳烴，在該反應(yīng)中生成相應(yīng)線性烯丙氧基吡咯烷二酮的產(chǎn)量中等至優(yōu)異。接下來會進(jìn)行此方法應(yīng)用于合成構(gòu)建小型生物活性化合物庫的研究。 Thieme Group More than 130 years of scientific publishing
