與傳統(tǒng)癌癥治療中凋亡途徑易受耐藥性影響不同，癌細(xì)胞為適應(yīng)快速增殖所需的能量代謝異常，反而暴露出對(duì)鐵死亡的高度敏感性。這種代謝重編程導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多不飽和脂肪酸蓄積、鐵離子失衡，使乳腺癌、腎癌等惡性腫瘤的抗氧化防御系統(tǒng)出現(xiàn)漏洞。然而，腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜特性使得單一治療手段難以奏效，亟需開發(fā)能協(xié)同多重細(xì)胞死亡機(jī)制的新型療法。近日，中科院長春應(yīng)化所及南開大學(xué)安尚杰、姜秀娥等人開發(fā)了一種新型納米顆粒（VAP NPs），通過釩酸鹽與金精三羧酸（ATA）的配位作用合成。該顆粒在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出雙重活性：在酸性過氧化氫（H₂O₂）條件下，VAP NPs通過Russell機(jī)制生成高毒性的單線態(tài)氧（¹O₂），同時(shí)通過類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基（?OH）。

這種納米平臺(tái)利用雙重Russell機(jī)制和Fenton反應(yīng)在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生單線態(tài)氧（¹O₂）/羥基自由基（?OH），同時(shí)通過釩的氧化還原循環(huán)消耗谷胱甘肽（GSH），從而沉默谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)并調(diào)節(jié)Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（KEAP1）/核因子紅系2相關(guān)因子2（NRF2）/血紅素加氧酶1（HMOX1）軸。

研究還揭示了腫瘤微環(huán)境中ATP分子的新角色。腫瘤微環(huán)境中高濃度的ATP不僅增強(qiáng)VAP NPs的ROS產(chǎn)生并且通過雙重作用誘導(dǎo)VAP NPs的聚集，包括磷酸和釩酸鹽的配位以及含N堿基和ATA作用。在增強(qiáng)ROS產(chǎn)生的過程中，ATP磷酸基團(tuán)和釩酸鹽之間的配位相互作用可以有效地調(diào)節(jié)局部H₂O的取向，促進(jìn)ATP、VAP NPs和H₂O之間形成強(qiáng)氫鍵網(wǎng)絡(luò)并增強(qiáng)了ROS產(chǎn)生中的質(zhì)子和電子轉(zhuǎn)移過程。

基于這些發(fā)現(xiàn)，VAP NPs在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，并且聯(lián)合ATP進(jìn)一步增強(qiáng)了治療效果。總的來說，這一策略為基于Russell/Fenton的納米療法提供了思路，同時(shí)揭示了ATP增強(qiáng)的局部氧化還原調(diào)控功能。

ATP-Assisted Electron and Proton Transfer Boosting Redox Metabolism-Induced Ferroptosis and Apoptosis for Cancer Therapy

Shangjie An, Wenyao Zhen, Yue Wang, Xiaodan Jia, Xiue Jiang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202504542