分享一篇發(fā)表在NCB上的文章，文章標(biāo)題“Polyvalent folate receptor-targeting chimeras for degradation of membrane proteins”，文章的通訊作者是來自北京藥理毒理研究所的Xinbo Zhou和Wu Zhong，以及來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院Hongbin Deng。
細(xì)胞外蛋白和細(xì)胞膜蛋白大約占據(jù)基因編碼蛋白質(zhì)總數(shù)的40%，它們已成為癌癥和免疫相關(guān)疾病的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。為實現(xiàn)細(xì)胞外蛋白和膜蛋白水平的調(diào)控，Bertozzi等人最先報道了LYTAC技術(shù)，通過將靶標(biāo)結(jié)合部分與細(xì)胞表面溶酶體運(yùn)輸受體（lysosome-trafficking receptor，LTR）偶聯(lián)，從而實現(xiàn)膜相關(guān)蛋白的降解。然而，該方法目前仍受限于少數(shù)幾種LTR，如甘露糖-6-磷酸受體、去唾液酸糖蛋白受體等，因此需要開發(fā)其它適用的LTR來介導(dǎo)膜蛋白降解。本文，作者探索了葉酸受體FRα——一種在許多實體瘤過表達(dá)，并且已被作為抗癌療法開發(fā)靶點(diǎn)的受體——作為LTR的潛力。作者借助PEG將抗體和多價葉酸偶聯(lián)，建立了葉酸受體靶向嵌合體（folate receptor-targeting chimeras，FRTACs）的新型靶向降解平臺。
作為概念驗證，作者首先測試了連接葉酸分子數(shù)量對降解效率的影響。作者針對EGFR以及對應(yīng)的西妥昔單抗（cetuximab，Ctx），使用PEG1000連接，測試2、15、20個葉酸分子結(jié)合時降解EGFR的效率（對應(yīng)降解嵌合體為FR-Ctx）。結(jié)果表明，含有15個葉酸分子的FR-Ctx在10 nM內(nèi)幾乎完全降解了EGFR，對應(yīng)濃度下結(jié)合兩個葉酸分子的則幾乎沒有降解效應(yīng)。這表明FRTAC是由多價葉酸偶聯(lián)驅(qū)動的。
后續(xù)，作者證明FRα是FRTAC介導(dǎo)的膜蛋白降解的主要受體，并且它以溶酶體依賴性方式觸發(fā)膜蛋白降解。而為發(fā)掘FRTAC的治療特性，作者在小鼠實驗中證明FR-Atz可以選擇性地降解腫瘤中的靶蛋白，并且通過激活免疫抑制腫瘤生長。
本文作者：ZF
責(zé)任編輯：LYC
DOI：10.1038/s41589-025-01924-1
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01924-1
