▲第一作者：蔣華杰、涂雪琴、孔欣怡、王菊妍
通訊作者：俞杰、蔣華杰
通訊單位：安徽農業大學
論文DOI：10.1038/s41467-025-62197-9
近年來，硫手性化合物被廣泛應用于藥物研發、不對稱催化合成等領域，具有重要的研究意義。近日，安徽農業大學俞杰/蔣華杰團隊基于課題組特色鈷(III)中心手性陰離子催化劑，通過次磺酰胺不對稱氧化酯化反應，成功實現了手性硫亞胺酯的高效不對稱催化合成，為氮雜硫手性化合物的精準構筑提供了一種全新策略。
硫手性化合物因其獨特的理化特性和藥代動力學性質，近年來被廣泛應用于藥物研發之中。此外，由于硫原子的Lewis堿性和強配位性，硫(IV)手性化合物作為手性配體、手性催化劑、手性輔基等，在不對稱合成領域發揮著舉足輕重的作用。因此，在過去四十年里，硫手性化合物的不對稱催化合成一直是有機化學領域的熱點問題。在眾多硫手性化合物中，手性硫(IV)亞胺酯的不對稱催化合成仍具有很大的挑戰性，相關研究極為有限。鑒于手性硫亞胺酯在氮雜硫手性化合物構建中的重要性，開發通用的不對稱催化合成策略具有重要的研究意義和實用價值。
過去十年里，安徽農業大學俞杰/蔣華杰團隊一直致力于鈷(III)中心手性陰離子催化的合成及應用，取得一系列成果（Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54 11209; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11931; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58 1803; Angew. Chem. Int. Ed.2020,59, 19899; Nat. Commun.2022, 13, 7065; Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202419596; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 2137.）。近日，團隊基于該手性催化劑，以NIS為氧化劑，成功實現了次磺酰胺的不對稱氧化反應，實現了結構多樣的手性亞磺酰胺的高效合成。機理研究表明，在鈷(III)中心手性Br?nsted酸作用下，NIS選擇性氧化次磺酰胺，得到手性硫亞胺酰碘中間體。該物種隨后與水發生立體特異性SN2親核取代反應，最終得到手性亞磺酰胺。受該工作啟發，團隊設想以醇為親核試劑捕捉手性硫亞胺酰碘中間體，從而實現手性硫亞胺酯的不對稱催化合成。以此為出發點，團隊實現了鈷(III)中心手性陰離子催化的次磺酰胺的不對稱氧化酯化反應，以最高可達98.5:1.5 er的對映選擇性得到一系列結構多樣的手性硫亞胺酯。
如圖1所示，我們以次磺酰胺1a及異丁醇3a為反應底物，對鈷(III)中心手性陰離子催化劑、氧化劑、溶劑、添加劑及反應溫度進行了細致篩選。結果表明，以鈷(III)中心手性陰離子Λ-1a為催化劑、NIS為氧化劑、5? MS為添加劑以及THF為溶劑，在–40 °C條件下反應36小時，可以94%的收率和96.5:3.5 er的對映選擇性得到手性硫亞胺脂4a。
圖1 反應條件篩選
如圖2所示，在獲得最優條件后，我們對醇類底物的反應進行了研究。結果表明，該反應對于各種直鏈醇、支鏈醇、環狀醇均表現出很好的兼容性，以優秀的收率及對映選擇性得到結構多樣的手性硫亞胺酯。值得注意的是，該反應對醇類底物表現出較好的官能團容忍性，在醇上引入鹵原子、炔烴等官能團均可以得到目標產物。然而，遺憾的是，該反應不適用于糖類化合物的后修飾，以糖類衍生物為底物均無法得到產物。
圖2 醇的底物范圍
如圖3所示，該反應對于次磺酰胺類底物也表現出了非常優秀的底物兼容性，為手性硫亞胺酯在藥物設計、農藥研發中的應用奠定了堅實的基礎。
圖3 次磺酰胺底物范圍
如圖4所示，手性硫亞胺酯可以通過親核取代、催化氧化等反應，實現手性結構多樣的手性硫亞胺、手性硫亞胺酰胺等氮雜硫手性化合物的高效合成，且轉換過程中產物的對映選擇性未出現顯著降低。隨后，我們對反應機理進行了研究。通過非線性效應、手性探針實驗，結合前期的DFT計算研究，我們提出了可能的反應機理。次磺酰胺2a在原位生成的鈷(III)中心手性Br?nsted酸和NIS的作用下，通過環狀過渡態發生氧化碘化反應，生成手性硫亞胺酰碘中間體7，高分辨質譜（HRMS）為該中間體的存在提供了間接支持。隨后，在另一分子NIS的輔助下，醇3與經Br?nsted酸活化的中間體7發生立體特異的SN2親核取代反應，生成手性硫亞胺脂產物4，同時再生[Co*]–H?。
圖4 產物的衍生化及機理研究
綜上所述，安徽農業大學俞杰/蔣華杰團隊提出了手性硫亞胺酰碘中間體的不對稱催化構建/立體特異性轉化新策略，以鈷(III)中心手性陰離子為催化劑，高效地實現了次磺酰胺的不對稱氧化酯化反應，以優秀的收率和立體選擇性獲得一系列結構多樣的硫亞胺酯，為氮雜硫手性化合物的精準合成提供了新思路。該工作近日發表在Nature Communications上，安徽農業大學蔣華杰教授、研究生涂雪琴、孔欣怡、本科生王菊妍為共同一作，安徽農業大學俞杰教授、蔣華杰教授為通訊作者，安徽農業大學為第一完成單位。本研究得到了國家自然科學基金“多層次手性物質的精準構筑”重大研究計劃、國家自然科學基金青年科學基金項目、安徽省自然科學基金及安徽農業大學神農學者等項目的資助。
