自從1886年經(jīng)典的Beckmann重排（Figure 1，酮肟轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺）被報(bào)道以來，后續(xù)發(fā)展了該反應(yīng)的多種版本，大致分為兩類：1）用除水之外的親核試劑攔截中間體氮雜炔正離子和/或亞氨酸酯；2）裂解得到腈。這些裂解反應(yīng)涉及類似Grob消除過程得到不飽和基團(tuán)如烯烴或羰基，并伴隨著C-C鍵的斷裂。此外，醛肟通常直接發(fā)生E2消除得到腈。
（圖片來源：Chem. Sci.）
相比之下，酮肟的Beckman裂解不經(jīng)消除步驟而直接進(jìn)行親核進(jìn)攻十分罕見且鮮有報(bào)道（Figure 1），但其可能成為構(gòu)建高度官能團(tuán)化的二氫吲哚的有力手段。近日，美國達(dá)特茅斯學(xué)院Jimmy Wu課題組首次報(bào)道了親核試劑攔截的吲哚基肟的Beckmann裂解實(shí)例，即利用多種親核試劑合成得到含四個(gè)連續(xù)手性中心的環(huán)己基[b]二氫吲哚（eq 1），將有助于吲哚生物堿akuammiline和koumine家族天然產(chǎn)物的快速合成（Figure 2）。該成果發(fā)表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC00926D）。
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作者一直致力于開發(fā)涉及吲哚和相關(guān)雜環(huán)的新反應(yīng)，并報(bào)道了3-取代吲哚與各種α-鹵代酮衍生的氧代烯丙基正離子之間的[3+2]環(huán)化得到雙環(huán)酮3（Scheme 1）。然而，作者將酮3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肟后，用MsCl處理并未得到典型的Beckmann重排產(chǎn)物，而主要產(chǎn)生氰基氯4a（52%）及其區(qū)域異構(gòu)體5a（17%），其結(jié)構(gòu)經(jīng)SXRD和NMR確證。
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對(duì)于這一意外發(fā)現(xiàn)，作者好奇該反應(yīng)是否可以完全轉(zhuǎn)化。實(shí)際上，親核試劑攔截的Beckmann裂解具有廣泛的取代基（R1-R3）和官能團(tuán)耐受性（Table 1）。二氫吲哚氮原子上可以被甲基、芐基和TBS取代，其芳環(huán)也可以被各種鹵素、甲基或甲氧基取代；色胺和色醇衍生的肟也可以順利反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物。當(dāng)用含游離氫的二氫吲哚衍生的肟時(shí)，易導(dǎo)致分解。在上述任何反應(yīng)中，均未檢測(cè)到任何類似Grob的裂解產(chǎn)物。4和5之間的區(qū)域選擇性范圍很寬（3:1~95:5），但區(qū)域異構(gòu)體一般可以通過柱層析分離。
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基于對(duì)Beckmann重排和產(chǎn)物立體化學(xué)的了解，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2）。眾所周知，含C=N化合物的N上的吸電子基團(tuán)促進(jìn)了其E和Z異構(gòu)體之間的相互轉(zhuǎn)化。因此，作者假設(shè)甲磺酸酯(E)-7和(Z)-7之間的平衡是快速的且隨后的裂解限速而不可逆的，這可以通過立體導(dǎo)向過程進(jìn)行，即通過吲哚啉氮上非鍵合電子的鄰基參與來得到構(gòu)型反轉(zhuǎn)的氮丙啶鎓中間體8。(E)-7和(Z)-7之間幾乎沒有立體偏差。由于甲磺酸酯的立體電性要求，離去基團(tuán)與遷移的碳原子處于反式，作者認(rèn)為甲磺酸肟的幾何形狀是反應(yīng)區(qū)域選擇的主要決定因素。因此，作者建立了經(jīng)典的Curtin-Hammett模型，其中產(chǎn)物分布由(E)-7→8 vs (Z)-7→9的過渡態(tài)能量（ΔΔG?）的相對(duì)差控制，并有實(shí)驗(yàn)支持：4和5之間的產(chǎn)物分布始終大于相應(yīng)肟起始原料的E/Z非對(duì)映異構(gòu)體比率（~1:1 dr）。后續(xù)的氯化物進(jìn)攻氮丙啶鎓8也發(fā)生反轉(zhuǎn)得到主產(chǎn)物4a，次要異構(gòu)體產(chǎn)物5a的形成可能是通過酚鎓中間體9產(chǎn)生。
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接下來，作者尋求擴(kuò)展親核試劑攔截的Beckmann裂解的適用范圍（Table 2），包括除氯化物之外的親核試劑。作者推斷用除MsCl以外的引發(fā)劑可以活化肟進(jìn)行裂解，同時(shí)為推定中間體8和9的開環(huán)提供不同的親核試劑。因此，用DPPA處理各種肟6可以得到預(yù)期的氰基疊氮化物。此外，利用PhNTf2、TFAA和Ms2O等引發(fā)劑產(chǎn)生的相對(duì)較弱的親核試劑也可以得到相應(yīng)的三氟甲磺酰胺、三氟乙酸酯和甲磺酸酯產(chǎn)物，而用MsBr時(shí)可以得到溴化物。
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為了驗(yàn)證所提出的氮丙啶鎓中間體8的有效性，作者選擇研究10c和12轉(zhuǎn)化成相應(yīng)溴化物的立體化學(xué)結(jié)果（Scheme 3）。作者假設(shè)活化醇12可以導(dǎo)致推定的氮丙啶鎓中間體8的再生并后續(xù)通過溴化物開環(huán)，該過程將通過雙重立體反轉(zhuǎn)進(jìn)行得到10e。然而，反應(yīng)若經(jīng)游離碳正離子14進(jìn)行，則可以得到非對(duì)映異構(gòu)體或烯烴副產(chǎn)物。因此，將三氟乙酸酯10c水解產(chǎn)生12后，再經(jīng)PBr3處理得到單一產(chǎn)物10e，未檢測(cè)到烯烴或立體異構(gòu)體的存在。
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結(jié)語：
