本原則用于指導(dǎo)藥品質(zhì)量標準中化學(xué)合成或半合成的有機原料藥及其制劑的雜質(zhì)分析，并供藥品研究、生產(chǎn)、質(zhì)量標準起草和修訂參考。
任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。藥品質(zhì)量標準中的雜質(zhì)系指在按照經(jīng)國家有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質(zhì)，或在貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。藥品質(zhì)量標準中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括摻入或污染的外來物質(zhì)。藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并由此帶進新的雜質(zhì)對原質(zhì)量標準的修訂，均應(yīng)依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門申報批準。藥品中不得摻入或污染藥品或其組分以外的外來物質(zhì)。對于假劣藥品，必要時應(yīng)根據(jù)各具體情況，可采用非法定分析方法予以檢測。
1.雜質(zhì)的分類
按雜質(zhì)化學(xué)類別和特性，雜質(zhì)可分為：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、有機揮發(fā)性雜質(zhì)。按其來源，雜質(zhì)可分為：一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)，如鐵鹽、銨鹽等。特殊雜質(zhì)是指在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中引人的雜質(zhì)，多指有關(guān)物質(zhì)。按其毒性，雜質(zhì)又可分為：毒性雜質(zhì)和信號雜質(zhì)，毒性雜質(zhì)如重金屬、砷鹽；信號雜質(zhì)如氯化物、硫酸鹽等，一般鹽無毒，但其含量的多少可反映藥物純度和生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)過程問題。由于雜質(zhì)的分類方法甚多，所以，藥品質(zhì)量標準中檢査項下雜質(zhì)的項目名稱，應(yīng)根據(jù)國家藥典委員會編寫的《國家藥品標準工作手冊》的要求進行規(guī)范。如有機雜質(zhì)的項目名稱可參考下列原則選用。
(1)檢查對象明確為某一物質(zhì)時，就以該雜質(zhì)的化學(xué)名作為項目名稱，如磷酸可待因中的“嗎啡”，氣貝丁酯中的“對氯酚”，鹽酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，鹽酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如果該雜質(zhì)的化學(xué)名太長，又無通用的簡稱，可參考螺內(nèi)酯項下的“巰基化合物”、腎上腺素中的“酮體”、鹽酸地芬尼多中的“烯化合物”等，選用相宜的項目名稱。在質(zhì)量標準起草說明中應(yīng)寫明已明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。
(2)檢查對象不能明確為某一單一物質(zhì)而又僅知為某一類物質(zhì)時，則其項目名稱可采用“其他甾體”“其他生物堿”“其他氨基酸”“還原糖”“脂肪酸”“芳香第一胺”“含氯化合物”“殘留溶劑”或“有關(guān)物質(zhì)”等。
(3)未知雜質(zhì)，僅根據(jù)檢測方法選用項目名稱，如“雜質(zhì)吸光度”“易氧化物”“易炭化物”“不揮發(fā)物”“揮發(fā)性雜質(zhì)”等。
2.質(zhì)量標準中雜質(zhì)檢查項目的確定
新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)按國家有關(guān)新藥申報要求進行研究，也可參考ICH的文件Q3A(新原料藥中的雜質(zhì)）和Q3B(新制劑中的雜質(zhì)）進行研究，并對雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進行安全性評價。新藥研制部門對在合成、純化和貯存中實際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有效的分離分析方法進行檢測。對于表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。對在穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進行研究。新藥質(zhì)量標準中的雜質(zhì)檢查項目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。結(jié)構(gòu)已知和未知的這類雜質(zhì)屬于特定雜質(zhì)。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無機雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項目，但對于毒性無機雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標準中規(guī)定其檢查項。
在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品不同或與已有法定質(zhì)量標準規(guī)定不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項目的，應(yīng)按上述方法進行研究，申報新的質(zhì)量標準或?qū)υ|(zhì)量標準進行修訂，并報有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門審批。
共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項目，作為共存物質(zhì)，必要時，在質(zhì)量標準中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報注冊時的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時，該物質(zhì)就不再認為是共存物質(zhì)。在單一對映體藥物中，可能共存的其他對映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查，并設(shè)比旋度項目；對消旋體藥物的質(zhì)量標準，必要時可以設(shè)旋光度檢查項目。
殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝中所用有機溶劑及其殘留情況，確定檢查項目。可參考本藥典關(guān)于殘留溶劑的要求，或參考ICH文件Q3C(殘留溶劑指導(dǎo)原則）。對殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項目。
3.雜質(zhì)檢查分析方法和雜質(zhì)的限度
雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測限應(yīng)滿足限度檢查的要求，對于需作定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應(yīng)滿足相應(yīng)的要求。
雜質(zhì)檢查分析方法的建立可按本藥典的要求作方法驗證。在研究時，應(yīng)采用幾種不同的分離分析方法或不同測試條件以便比對結(jié)果，選擇較佳的方法作為質(zhì)量標準的檢查方法。雜質(zhì)檢查分析方法的建立，應(yīng)考慮普遍適用性，所用的儀器和試驗材料應(yīng)容易獲得。對于特殊試驗材料，應(yīng)在質(zhì)量標準中寫明。在雜質(zhì)分析的研究階段，可用可能存在的雜質(zhì)、強制降解產(chǎn)物，分別或加人主成分中，配制供試溶液進行色譜分析，調(diào)整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。
雜質(zhì)研究中，應(yīng)進行雜質(zhì)的分離純化制備或合成制備，以供進行安全性和質(zhì)量研究。對確實無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，研制部門在藥物質(zhì)量研究資料和藥物質(zhì)量標準起草說明中應(yīng)寫明理由。
在采用現(xiàn)代色譜技術(shù)對雜質(zhì)進行分離分析的情況下，對特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對照品進行定位；如無法獲得該對照品時，可用相對保留值進行定位；特定雜質(zhì)中的未知雜質(zhì)可用相對保留值進行定位。雜質(zhì)含量可按照薄層色譜法（通則0502)和高效液相色譜法（通則0512)測定。
對于立體異構(gòu)體雜質(zhì)的檢測廣泛采用手性色譜法和高效毛細管電泳法等。手性高效液相色譜法，包括手性固定相法和手性流動相添加劑法（直接法）、手性試劑衍生化法(間接法），其中手性固定相法由于其一般不需衍生化、定量分析準確性高、操作簡便等特點，在手性藥物的雜質(zhì)檢測中應(yīng)用較多，缺點是每種固定相的適用對象有限制，需根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征選擇合適的手性柱。對于立體異構(gòu)體雜質(zhì)檢查方法的驗證，立體專屬性（選擇性）和手性轉(zhuǎn)化是實驗考察的重點；通常立體異構(gòu)體雜質(zhì)的出峰順序在前，而母體藥物在后，有利于兩者的分離和提高檢測靈敏度。另外，由于手性色譜法不能直接反映手性藥物的光學(xué)活性，需要與旋光度或比旋度測定相互補充，以有效控制手性藥物的質(zhì)量。
由于色譜法雜質(zhì)限度檢查受色譜參數(shù)設(shè)置值的影響較大，有關(guān)操作注意事項應(yīng)在起草說明中寫明，必要時，可在質(zhì)量標準中予以規(guī)定。
雜質(zhì)限度的制訂應(yīng)考慮如下因素：雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學(xué)可能的研究結(jié)果；原料藥的來源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)髙質(zhì)量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受力。
藥品質(zhì)量標準對毒性雜質(zhì)和毒性殘留有機溶劑應(yīng)嚴格規(guī)定限度。殘留有機溶劑的限度制訂可參考本藥典和ICH的有關(guān)文本。
