在工藝放大反應中，溶劑的選擇必須遵循安全及易于操作的原則。所以，通常用于實驗室的許多溶劑卻不能用于放大反應。比如，硝基甲烷（火箭燃料）會形成易爆且遇水易燃的鈉鹽；1,4-二氧六環具有致癌性；二氯甲烷的沸點較低，很難完全回收；胺的鹽酸鹽容易溶解在氯代溶劑中，而在其他溶劑中幾乎不溶；二氯甲烷與堿性化合物或堿性水層長期接觸可能會導致某些副反應；避免過夜放置含有親核試劑，如胺的二氯甲烷溶液。

合適的溶劑對于提高反應速率、可重復性、操作的便利性、目標產物的質量和產率至關重要。溶劑的選擇需要綜合考慮多種因素：

另外，溶劑的回收和重復使用對工業化生產來說具有很大的經濟意義。一般來說，溶劑可以通過蒸餾回收，不過在蒸餾之前可以選擇性的用水溶液清洗。高沸點的溶劑如DMF 和DMSO 是很難回收的，所以此類溶劑通常是一次性的，之后進行廢液處理。

放大反應中不常用的溶劑：

適用于放大反應的溶劑：

幾種可替換的溶劑

a. 1,2-丙二醇(1,2-Propanediol 或propylene glycol)無毒，可代替乙二醇或甲氧基甲醇；

b.  N-甲基吡咯烷酮(NMP)無毒且價格低廉，可代替六甲基磷酰三胺(HMPA/HMPT)；

c. 1,3-二甲基咪唑烷-2-酮(DMI)也可以代替HMPA，但DMI 比NMP 價格高一些；

d. 甲基異丁基酮(MIBK)，是萃取的良好溶劑，可以通過共沸帶走大量的水；

e. 乙酸乙酯在一些公司中要避免使用的，是由于乙酸乙酯容易被水解，產生的乙醇和乙酸容易帶來不必要的麻煩；可用比其更穩定的醋酸異丙酯(IPAc)替代；

f. 2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）價格低廉且與水不互溶，用2-MeTHF 代替四氫呋喃，后處理更加方便；

g. 二乙氧基甲烷（DEM），具有與醚類相似的溶解性的乙縮醛，是四氫呋喃和乙醚的良好替代溶劑。

h. 二乙氧基甲烷不易形成過氧化物，可以用于格氏試劑及有機鋰試劑的反應。

i. 市售的甲基鋰的二乙氧基甲烷溶液，其安全性比甲基鋰的乙醚溶液高很多；

j. 叔丁醇(t-BuOH)在室溫下是固體，因此限制了其使用范圍，而特戊醇(t-AmOH)的熔點為-12℃，可以擴展叔醇作溶劑的反應范圍。

結晶或沉淀法除去頑固副產物的溶劑選擇

參考資料：Practical Process Research & Development

文章來源：指點醫藥