烷基胺基團廣泛存在于藥物活性分子中，因此，化學家發展了許多立體選擇性引入氨基的方法。傳統方式是采用親核取代的方法，但是這需要對底物進行預官能團化。氮賓對C-H鍵的插入反應是另一種直接的方式，但是這種方法的化學選擇性、位點選擇性及立體選擇性均需要控制，是一種充滿挑戰性的方法。在前人的研究中，Davies等課題組設計了許多手性Rh催化劑，實現了立體選擇性的分子間C(sp3)-H胺化反應。2007年，He課題組報道了Ag催化的氮賓插入反應（Scheme 1），實現了C(sp3)-H鍵的胺化。雖然該反應采用PhI=NNs作為定量試劑不夠理想，但是催化劑用量較低且概念新穎，這為發展新型的C-H胺化反應提供了良好啟發。最近幾年里，Ag催化氮賓轉移反應得到了廣泛關注，雖然化學家們實現了分子內的胺化反應，但Ag催化的分子間C-H胺化反應并沒有被報道。最近，德國慕尼黑工業大學的Thorsten Bach課題組設計合成了手性菲咯啉配體，利用氫鍵作用實現了Ag催化的分子間氮賓轉移反應，通過C-H胺化的方式合成了一系列手性胺。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c02803）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
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首先，作者采用喹諾酮3為模板底物進行條件優化（Table 1）。通過對配體、銀鹽、協同配體等反應條件的優化，作者確定了最優反應條件為：Ag(PF6)為金屬鹽，手性菲咯啉2為反應配體，phen為協同配體，反應于二氯甲烷中室溫反應26小時，最終可以74%的收率與94%的ee值得到目標產物。值得一提的是，反應具有良好的位點選擇性，只在底物的C7位實現胺化。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
確定最優反應條件后，作者對反應的底物范圍進行了擴展（Table 2）。甲基、氟、甲氧基等官能團均能兼容反應條件，對于非環狀底物，也能以62%的收率與83%的ee值得到目標產物，然而，6位溴取代的底物反應性較差。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
除了喹諾酮類底物，作者隨后又嘗試了吡啶酮類底物（Table 3），均能以良好的收率得到產物。值得注意的是，氫鍵作用不僅可以控制反應的位點及立體選擇性，對于反應的活性保持也起到至關重要的作用。隨后，作者將產物中的Ns基團脫除，說明了反應的實用性。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了增加對反應機理的認識，作者隨后進行了初步機理實驗，主要包括：1）驗證了反應并非動力學拆分過程；2）通過KIE實現說明了C-H插入過程并非反應的限速步驟。
小結：Thorsten Bach課題組設計合成了新型配體，并利用配體的氫鍵作用實現了Ag催化亞甲基基團的選擇性胺化反應。該反應位點及立體選擇性良好，為手性胺的合成提供了一類新型的方法。
