對簡單的非活化烯烴進行不對稱的雙官能團化反應是有機合成領域最為重要的反應之一。近些年來，人們使用Pd、Ni、Cu等過渡金屬為催化劑，分別通過“氧化還原中性”和“還原性”的策略實現了對非活化烯烴的雙碳化反應。2014年，Gregory C. Fu課題組首次報道了鎳催化的非活化烯烴的不對稱芳基烷基化反應，但是，此反應中需要使用硼烷為反應物，導致底物的合成較為困難且官能團容忍度不高。如果直接使用鹵化物為起始物，通過還原策略可以有效避免上述問題。然而，關于通過此策略對非活化烯烴進行不對稱官能團化的研究和報道仍十分有限。中國科學技術大學的王川教授團隊一直致力于還原性鎳催化烯烴的雙親電官能團化的方法學研究。2019年，中國科學技術大學王川課題組使用烷基溴代物和活性酯作為烷基化試劑，逐漸實現了還原性鎳催化下對非活化烯烴的不對稱芳基烷基化反應（Jin, Y.; Wang, C. Chem. Sci., 2019, 10, 1780; Y. Jin and C. Wang, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6722; Jin, Y.; Yang, H.; Wang, C. Org. Lett., 2019, 21, 7602）。相對于簡單的烷基化試劑，高活性的芐基鹵代物實現偶聯反應具有很大的挑戰性。在之前工作的基礎上，該課題組開發了在鎳金屬參與下，實現了使用芐氯作為烷基化試劑對非活化烯烴的不對稱芳基芐基化反應（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00688）。
（來源：Org. Lett.）
首先，作者使用連有1,1二取代烯烴的芳基碘1a，對羥基苯甲醛衍生的芐氯2a進行了反應的嘗試，并確立了反應的最優條件（entry 13）。此外，作者發現當使用芳基溴代物時反應產率很低。接著，當使用不同的配體時發現手性噁唑啉配體L8效果最好。然后作者對常見的溶劑進行了篩選，發現當使用DMA和NMP等常見溶劑時效果較好。假如使用錳粉代替鋅粉作為還原劑時，產率和對映選擇性有所降低。
（來源：Org. Lett.）
接著，作者進行了底物的拓展。當烷基鏈上連有芳香環或硅醚時，該反應依然可以進行并得到高的產率和優異的對映選擇性（3aa-3la）。值得注意的是，使用不同的官能團取代的芐氯時均能取得中等及以上產率和優秀的ee值（3ab-3af）。令人驚奇的是，當使用連有烷基氯、氟原子、羥基的芐氯時，也能得到目標產物（3ag-3aq）。相比于之前的工作，本文的底物的產率和底物適用范圍均有所提高。
（來源：Org. Lett.）
然后作者對反應的機理進行了研究，利用本文的反應條件適用零價鎳進行了當量試驗，發現使用芳基溴代物和碘代物時，可以使烯烴發生反應生成四種產物，而且發現它們的比例略有不同。
（來源：Org. Lett.）
最后，作者進行了連續反應，發現只使用零價鎳反應10 min后加入芐氯就可以得到最終的產物，并且具有較高的對映選擇性。于是作者提出了該反應可能是自由基鏈的機理。 二價鎳在鋅粉的還原作用下生成零價鎳，其對芳基碘代物進行氧化加成然后對烯烴進行遷移插入后生成烷基的二價鎳物種，二價鎳物種與芐基自由基作用生成三價鎳復合物，三價鎳復合物進行還原消除產生一價鎳物種，一價鎳物種與芐氯作用產生芐基自由基和二價鎳完成催化循環。
（來源：Org. Lett.）
總結：王川教授團隊開發了一種鎳催化下使用芐氯對非活化烯烴的不對稱芳基芐基化反應。不僅具有廣泛的底物適用范圍，同時為還原策略下鎳催化烯烴的不對稱雙官能團化反應提供了新的思路和方法。
該文章近期發表在Org. Lett.上，文章的第一作者為中國科學技術大學在讀博士生靳友祥，通訊作者為王川教授。該論文作者為：Youxiang Jin, Haobo Yang, Chuan Wang。
