在有機合成中，C-N鍵的高效構建是一類重要的反應，C-N鍵廣泛存在于天然產物、藥物分子及材料中。因此，在過去的幾十年里，化學家們發展了許多方法來{attr}2164{/attr}(sp³)-N鍵，比如：氮原子與烷基鹵代物的取代反應、還原胺化反應、烯烴氫胺化反應及氮賓插入反應。Cu催化劑為C-N鍵的構建提供了另外的方法，在最近的報道中，Fu課題組利用Cu/光體系實現了不同N-H鍵的烷基化反應，烷基化試劑包括烷基鹵代物及NHPI酯。同時，Hu及MacMillan課題組利用Cu/光體系也實現了N-H鍵的脫羧烷基化反應，烷基化試劑包括NHPI酯或烷基羧酸。

除了烷基鹵代物、NHPI酯及烷基羧酸可以作為烷基化試劑，利用未官能團化的C(sp³)-H鍵來實現N-H烷基化反應是一種更加直接的方法。在Cu/過氧化物體系中，一種常規的機理是利用一價Cu啟動反應，經叔丁氧基自由基氧化、配體交換、烷基自由基捕獲、還原消除等過程進行，由二價Cu啟動的相似反應報道較少（Scheme 1）。

通常，Cu/過氧化物體系需要較高的溫度來生成烷氧基自由基，具有潛在的危險性，而且適用的底物范圍受限，尤其是在藥物分子的后期官能團化反應中幾乎沒有應用。另外，在藥物分子中，常常具有多個官能團，因此需要反應也具有良好的化學選擇性。最近，德國雷根斯堡大學的Burkhard K?nig課題組利用Cu/過氧化物體系實現了N-H的烷基化反應。該反應具有良好的化學選擇性，由于在光照的條件下進行，條件溫和，在室溫即可反應。后期通過詳細的機理研究，作者認為反應經二價Cu機理進行。相關研究成果發表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.0c01924）。

（來源：ACS Catal.）

首先，作者采用苯甲酰胺1a與環己烷2a為模板底物進行條件優化，確定的最優反應條件為：Cu(OAc)₂為金屬催化劑、4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶（dtbbpy）為配體、二叔丁基過氧化物（DTBP）為自由基引發劑、乙腈為溶劑，反應在3.8 W LED照射下室溫反應12 h，最終可以81%的收率得到相應烷基化產物。值得一提的是，光照、金屬催化劑、配體、光照的強度及波長對于反應的順利進行有著至關重要的作用。

確定最優反應條件后，作者對反應的底物范圍進行擴展（Scheme 2）。芳基酰胺及烷基酰胺均能以良好的收率得到相應產物，吡啶雜環的存在也不會影響反應的效率。在脲類結構中，兩個酰胺均能實現烷基化。除了酰胺底物，磺酰胺底物及具有芳基N-H的底物，如吲哚、唑類及嘌呤結構也能以中等到良好的收率得到產物。但是反應體系并不適用于芳胺、氨基甲酸銨、二級酰胺及二級磺酰胺底物。

（來源：ACS Catal.）

隨后，作者進行了反應選擇性的探索（Scheme 3），通過比較發現：1）相比于二級酰胺及二級磺酰胺，反應更加傾向于一級酰胺及一級磺酰胺；2）吲哚、吲唑、一級磺酰胺比一級酰胺活性更強，這可能與底物N-H的pKa有關。緊接著，作者對反應的應用進行了擴展，實現了藥物活性分子的后期烷基化反應，進一步說明了反應體系中高的選擇性。

（來源：ACS Catal.）

最后，作者對反應機理進行了研究，得出以下結論：1）叔丁氧基自由基由過氧化物經光裂解產生；2）通過自由基捕獲實驗，確定叔丁氧基自由基為攫H試劑；3）通過EPR光譜，猜測Cu(II)-phth為反應的關鍵中間體。

根據以上機理研究結果，作者提出了可能的催化循環（Figure 2）：1）首先銅鹽與酰胺形成Cu(II)-phth中間體A；2）過氧化物經光裂解產生叔丁氧基自由基；3）叔丁氧基自由基發生攫H過程，生成烷基自由基；4）中間體A捕獲烷基自由基，生成三價銅復合物B；4）B經還原消除得到最終產物。

（來源：ACS Catal.）