鐵死亡誘導(dǎo)的免疫激活是近年來新興的腫瘤治療手段。然而，腫瘤微環(huán)境高濃度的谷胱甘肽（GSH）不僅顯著的抑制鐵死亡療效，而且導(dǎo)致免疫耐受，塑造難以治療的“冷”腫瘤。
GSH是細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化物質(zhì)，其分子結(jié)構(gòu)中巰基是產(chǎn)生抗氧化活性的關(guān)鍵基團(tuán)，強(qiáng)還原性巰基能夠抑制鐵死亡關(guān)鍵物質(zhì)脂質(zhì)過氧化物（LPO）生成，因而導(dǎo)致鐵死亡耐受。而α, β-不飽和醛酮可與巰基發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，可導(dǎo)致巰基失活，因而具備消耗GSH的能力。
基于此，中國(guó)藥科大學(xué)孫敏捷教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種具備α, β-不飽和醛結(jié)構(gòu)的肉桂醛二聚體用于消耗細(xì)胞內(nèi)GSH，從而增強(qiáng)鐵死亡及免疫激活，克服腫瘤免疫耐受。
該材料以二乙烯三胺（DET）為連接臂，在DET兩段分別修飾肉桂醛（Cin），制備肉桂醛二聚體（CDC）。CDC同時(shí)包含親水性“頭部”和疏水性“尾巴”，作為一種類脂質(zhì)材料，能夠在水相中自組裝形成二聚體囊泡。與脂質(zhì)體類似，二聚體囊泡同時(shí)具備包載疏水性藥物和親水性藥物的能力，其中，雙層膜結(jié)構(gòu)可用于包載疏水性藥物，而中空水核可包載親水性藥物。CDC與GSH反應(yīng)后，在導(dǎo)致GSH消耗的同時(shí)，可破壞膜結(jié)構(gòu)，從而觸發(fā)NIR熒光激活以及藥物釋放。其中，釋放的索拉非尼可與CDC協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡及免疫激活。 乙醇注入法制備的肉桂醛二聚體囊泡穩(wěn)定性良好，具有pH和GSH雙響應(yīng)特性，同時(shí)，二聚體與GSH的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)能夠快速消耗腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH，從而提高ROS水平。 包載了NIR光敏劑IR780之后（CDC@IR780），可用于腫瘤的OFF-ON成像。而腫瘤中GSH和酸性條件觸發(fā)囊泡解體后，IR780釋放，會(huì)導(dǎo)致熒光“ON”，因而可用于腫瘤的精準(zhǔn)診斷。 實(shí)驗(yàn)表明，CDC不僅能夠顯著增強(qiáng)SRF誘導(dǎo)的鐵死亡，同時(shí)可雙向激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞CRT暴露促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，多方位促進(jìn)免疫應(yīng)答進(jìn)程。 綜上所述，本研究制備的肉桂醛二聚體不僅為增效“冷”腫瘤治療提供了新思路，而且作為一種具備GSH消耗能力的囊泡材料，可啟發(fā)未來更多功能性囊泡的設(shè)計(jì)與應(yīng)用。 論文信息 GSH Depletion-Induced Activation of Dimersomes for Potentiating the Ferroptosis and Immunotherapy of “Cold” Tumor Zhanwei Zhou, Huan Liang, Ruoxi Yang, Ying Yang, Jingwen Dong, Yongxiang Di, Minjie Sun* 該項(xiàng)目得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“納米專項(xiàng)”、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家“博新計(jì)劃”等項(xiàng)目的資助。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202202843
