on style="text-indent: 2em;">芳基鹵化合物在有機合成領域中占有極其重要的地位。（雜）芳基氯化物、溴化物和碘化物在金屬催化的交叉偶聯反應中常常作為有機金屬試劑的偶聯對象和前體，提供了獲得多種芳基骨架的便捷途徑。此外，經過研究發現芳基氟化物和氯化物很容易顯著改變生物活性分子的生物學特性，在藥物分子中普遍存在。因此，通過簡單的操作方法選擇性地從常見的芳基官能團分子中獲取多樣的芳基鹵化物的能力，對藥物化學、農業化學、材料和成像等不同領域都至關重要。其中，芳基羧酸是一種十分有吸引力的芳基鹵化物前體，因為它們含量豐富，結構多樣，并且很容易從原料化學品（如甲酰基和酯）中獲得。事實上，羧基基序的脫羧鹵化反應已經有過報道，但這些方法依賴于親電鹵化試劑或金屬介導，并通常需要熱活化來實現。然而，該反應的普適性常常受到芳基羧酸脫羧困難和活性鹵化試劑選擇性差兩個方面的挑戰。例如，脫羧溴化和碘化方法中可能會存在過度鹵化的傾向，因此需要對底物進行嚴格篩選，并且在此之前還沒有一種可靠且通用的廣泛適用于芳基羧酸脫羧氯化方法的報道。且在此之前，還沒有一種方法可以同時實現芳基羧酸脫羧溴化、碘化、氯化和氟化。因此，開發一種從不同芳基羧酸出發獲得各種類型的芳基鹵化物的簡單、通用且統一的方法仍然是一個重要挑戰。
發展一種統一的脫羧鹵化方法存在以下幾個挑戰：①該方法必須產生一種相同的芳基中間體，然后通過不同的途徑進行鹵化。②C(sp2)-I鍵與C(sp2)-F鍵的性質具有顯著差異，如鍵強度和極化度，可能需要不同的功能化方法。根據這一研究思路，可以通過以下兩種途徑來利用芳基自由基中間體得到芳基鹵化產物：①原子轉移或②金屬捕獲自由基，然后在金屬介導下成鍵（Figure 2）。考慮到C(sp2)-鹵鍵的不同性質和現有鹵化試劑的不同反應性質。最近，美國化學家及2021年諾獎得主David W. C. MacMillan課題組發展了一種從芳基羧酸中獲得芳基鹵化物的統一合成方法，為芳基鹵化物的制備提供了一個通用便捷的平臺。一種統一通用的脫羧鹵化方法需要溫和的脫羧手段。最近，Rovis、Yoon和Ritter課題組證明了銅配體-金屬電荷轉移(LMCT)活化方法是一種生成活性開殼層中間體的可行方法。因此，作者推測LMCT將得到一個以o為中心的芳基羧酸自由基，該自由基經歷脫二氧化碳過程得到芳基自由基中間體（Figure 2）。作者將這種開殼層機制與熱金屬銅介導的脫羧方法（Figure 1）進行對比，其中熱金屬銅介導的脫羧方法可以在配位的CuI中心介導下通過同一過渡狀態同時實現芳基-CO2鍵的斷裂和銅?芳基鍵的形成。此外，通過加入單電子氧化劑將CuI轉化為光學活性的羧酸連接的CuII狀態（Figure 2），可以在室溫下實現催化脫羧，從而解決了該領域的另一挑戰。
首先，作者利用銅鹽，365 nm LED光源、化學計量量的氧化劑和原子轉移試劑的組合開發了（雜）芳基羧酸脫羧鹵化的一般催化方法。不同的自由基捕獲劑可以使芳基自由基中間體參與鹵原子轉移，并且從隨后的原子轉移中拆分出芳基自由基的形成對于使用不同的鹵化試劑更加有利，而對反應效率的影響最小。作者首先以脫羧溴化為背景對反應的條件進行了探究。4-氟苯甲酸、[Cu(MeCN)4]BF4、1-氟-2,4,6-四氟硼酸三甲基吡啶（NFTPT）和溴化試劑1,3-二溴-5,5-二甲基鈉（DBDMH）在乙腈溶劑中，365 nm LED照射下，能夠以72%的收率獲得所需的脫羧溴化產物（Table 1，entry 1）。在沒有光照射或沒有銅或氧化劑添加的情況下，反應不能進行（Table 1，entries 2?4）。與預期一樣，當不添加鹵化試劑時，芳基羧酸會通過氫原子轉移發生原位脫羧。此外，當以CD3CN為溶劑在沒有鹵化試劑的情況下進行反應時，觀察到通過氘原子轉移進行的脫羧氘化反應（Table S7）。對溴化試劑的進一步篩選表明N-溴化試劑的產率最高（Table 1，entry 6；Table S10）。在該反應中，多種氧化劑均可以被利用，且反應效果良好；這些氧化劑有助于將CuI氧化成CuII（Table 1，entry 7；有關其他例子，見Table S12）。為了證實這一假設，在沒有氧化劑的情況下，使用化學計量量的CuII時同樣可以發生脫羧溴化反應，且其產量與使用CuI和氧化劑時產量近似（Table 1, entry 8; Table S24）。
在優化的反應條件下，作者對反應的普適性進行了考察。在含有供電子取代基的底物中，用溴三氯甲烷(BrCCl3)代替DBDMH可以通過親電芳香取代途徑有效抑制過鹵化。如Figure 3所示，一系列缺電子和富電子底物可以很容易地發生功能化反應（2?5，69?80%的產率）克服了現有芳基羧酸直接脫羧溴化策略的局限性。此外，該反應的取代模式是未知的；與已有的熱脫羧策略相反，該反應的反應性不需要通過引入不穩定的鄰位取代基來實現。間位取代酸和對位取代酸的反應效率與空間位阻較大的苯甲酸相似（1?7, 60? 84%的產率）。所有可能的吡啶羧酸異構體，包括吡啶甲酸（8?11, 53?76%的產率）煙酸（12和13，產率分別為75%和70%）和異煙酸（14，59%的產率）均表現出優異的反應效率。此外，復雜的雜環酸（15?17, 51?60%的產率）均能以良好的產率提供相應的溴化產物，此外對于五元雜環，如吡唑（18，70%的產率）也是如此。隨后，作者通過使用N-碘琥珀酰亞胺作為鹵化試劑對底物范圍進行了篩選（Figure 3）。如圖所示，在標準反應條件下，苯甲酸的脫羧碘化產物（19和20，產率分別為62%和71%）和所有相應的吡啶羧酸異構體（21?24，50?61%的產率）。此外，3,5-二叔丁基苯甲酸的克級脫羧碘化效率良好，可以得到1.25 g的20，證明了LMCT脫羧鹵化反應的實用性。與溴化和碘化策略相比，N-氯琥珀酰亞胺（NCS）和其他氯原子轉移試劑對所需的脫羧氯化反應的促進效果要差得多（Figure 4）。產生這一結果的原因可能是N?Cl鍵相對于N?Br或N?I的鍵解離能更大，以及對氯原子轉移的勢壘更大。在標準反應條件下，使用1當量的NCS作為氯化試劑，生成了脫羧氯化產物（15%的產率）、原位脫羧生成的母體芳烴（18%的產率）的組合，以及競爭性芳基羧酸羧基中C(sp2)-O鍵斷裂形成的副產物（相對于消耗的起始材料當量，產率為24%）（Figure 4）。母體芳烴的形成表明，從溶劑到芳基的HAT轉移的效率要高于比從NCS的氯原子轉移效率。此外，自偶聯副產物的形成證實了通過芳基自由基捕獲和隨后的從銅物種的C(sp2)-O還原消除過程中有快速的鍵生成途徑存在（優化條件見Table S18和S25）。在溴和碘脫羧反應中未觀察到后者的副產物。此外，使用化學計量的CuCl或CuCl2作為唯一的銅源和氯化試劑，以中等產率得到了脫羧氯化產物（Table S15）。
基于這些發現，作者設想了另一種脫羧氯化途徑，設想在原位生成氯化銅中間體，結合銅的自由基捕獲能力，從高價銅物種出發經過C(sp2)-O還原消除生成所需的芳基氯產物。重要的是，已知從高價銅配合物中還原消除對于各種偶聯配偶體是相對容易的，并且已經有報道證明了銅介導的自由基捕獲/還原消除序列可以應用于具有挑戰性的偶聯反應中。因此，這種通用方法可以利用銅獨特的成鍵能力及其促進LMCT廣泛實現更具挑戰性的脫羧鹵化的能力。經過進一步篩選，作者發現ZnCl2是最佳的氯化物源（Figure 4，entry B）。在研究該反應的范圍后，發現用富電子和缺電子的苯甲酸都可以容易地實現氯脫羧（25-28，53-70%的收率，圖5）。此外，該方法適用于2-，3-和4-取代的吡啶酸（29-33，46-98%的收率），含二氮雜環酸，如噠嗪（34，59%收率）和吡嗪酸（35，48%的收率）和五元雜環骨架，如噻唑-4-羧酸（36，54%的收率）。該方法通過能夠從容易獲得的芳基羧酸底物獲得多種（雜）芳基氯化物藥效團和偶聯柄，顯著擴展了芳基羧酸脫羧氯化的現有技術。
作者采用類似的策略實現了芳基羧酸的脫羧氟化反應。使用3當量的[Cu(MeCN)4]BF4實現了LMCT脫羧、自由基捕獲和C(sp2)-F鍵形成。雖然已經報道了使用親核氟化物的脫羧氟化，但是我們的方法使用NFTPT氧化劑作為方便的，臺式穩定的親電氟源，因此代表了與先前方法的補充策略。這種方法被證明能夠對具有不同取代模式的富電子和缺電子苯甲酸進行氟脫羧反應（37?42， 產率為52?71%，Figure 6）。最值得注意的是，這種銅介導的方案在不同類型的雜環底物上都是有效的，方便地提供吡啶的氟化衍生物（43?46，49?81%）、嘧啶（47和48，56%和40%）、吡嗪（49?51， 72?產率77%），噠嗪（52，產率為55%）和雙環喹喔啉和異喹啉骨架（53和54，產率分別為66%，50%）。對于使用這些方案的氯代或氟代脫羧的其他實例，參見表S27。
綜上所述，MacMillan課題組報道了一種統一的脫羧碘、溴、氯和氟化策略，該反應具有廣泛的（雜）芳基羧酸底物適用性。芳基自由基中間體使不同的機制途徑成為可能，即原子轉移或銅介導的鍵形成，這可以用于任何類型的脫羧鹵化。DOI: 10.1021/jacs.2c02392
