活化烯烴的共軛加成反應(yīng)作為經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)之一，可以有效地在脂肪酸β位構(gòu)筑碳-碳鍵或碳-雜原子鍵。近二十年，碳?xì)涔倌軋F(tuán)化反應(yīng)作為另一種有效的策略，可以直接在脂肪酸的β位引入新官能團(tuán)。然而，如何將這種極具潛力的反應(yīng)進(jìn)行工業(yè)化放大和應(yīng)用卻面臨著極大的挑戰(zhàn)。首先，當(dāng)?shù)孜镉袃蓚€(gè)或兩個(gè)以上可活化的碳?xì)滏I時(shí)，如何專一地選擇其中某個(gè)碳?xì)滏I極具難度。其次，大多數(shù)反應(yīng)不可避免地使用當(dāng)量及以上的貴金屬如銀來作為氧化劑促進(jìn)反應(yīng)。再者，反應(yīng)中使用的偶聯(lián)試劑或多或少具有一定地局限性。此外，絕大多數(shù)反應(yīng)需要預(yù)先引入導(dǎo)向基團(tuán)來加速碳?xì)浠罨M(jìn)程，從而導(dǎo)致該策略需要額外兩到三步反應(yīng)來最終得到母體脂肪酸。事實(shí)上，為了實(shí)現(xiàn)某一目標(biāo)碳?xì)浠罨磻?yīng)，研究人員勢必要重新設(shè)計(jì)及優(yōu)化催化劑，配體，導(dǎo)向基及反應(yīng)條件。因此，如何發(fā)展一種具有極大的普適性，卻簡單易操作且能工業(yè)化的碳?xì)浠罨磻?yīng)，是擺在研究者面前的難題。
美國Scripps研究所余金權(quán)課題組在12月12日的《自然》雜志中報(bào)道了對于脂肪酸直接β內(nèi)酯化的反應(yīng)。迄今為止，能催化碳?xì)滏Iβ內(nèi)酯化的酶仍未被發(fā)現(xiàn)。該反應(yīng)的β內(nèi)酯產(chǎn)物可作為“墊腳石”，通過后續(xù)親核取代反應(yīng)，能夠單一選擇性地構(gòu)筑多種多樣的碳-碳鍵或碳-雜原子鍵。（圖一）該反應(yīng)的設(shè)計(jì)首先是基于叔丁基過氧化氫（TBHP）這一綠色環(huán)境友好氧化劑的發(fā)現(xiàn)。該氧化劑價(jià)格便宜（$5/mol）且環(huán)保安全，在催化循環(huán)中，不僅能夠有效地氧化二價(jià)鈀中間體，而且后續(xù)能夠選擇性還原消除，專一得到β內(nèi)酯化反應(yīng)產(chǎn)物。其次，該研究發(fā)展了一種新型 β氨基酸配體L11。該配體不僅能極大地加速碳?xì)浠罨陌l(fā)生，而且又能輔助促進(jìn)后續(xù)還原消除的進(jìn)行。此外，與多數(shù)所報(bào)道的碳?xì)浠罨磻?yīng)不同，該反應(yīng)條件溫和，使得這種張力極大極不穩(wěn)定的β內(nèi)酯產(chǎn)物能穩(wěn)定存在于反應(yīng)體系中。圖一：β內(nèi)酯化反應(yīng)設(shè)計(jì)及其難點(diǎn)該反應(yīng)適用范圍廣泛。其普適性在一些常見的脂肪酸及含有各種官能團(tuán)的脂肪酸中得到了驗(yàn)證。（圖二）該反應(yīng)也成功地運(yùn)用到了對于吉非羅齊（gemfibrozil）這一藥物分子的后續(xù)修飾當(dāng)中。從一克吉非羅齊出發(fā)，以1%的鈀/配體作為催化劑可成功進(jìn)行β內(nèi)酯化反應(yīng)。后處理只需簡單堿性溶液水洗，無需柱層析分離，就能夠以92%的高產(chǎn)率得到目標(biāo)β內(nèi)酯產(chǎn)物。該產(chǎn)物能夠隨后被一系列親核試劑開環(huán)，從而得到形式上β位官能團(tuán)化的產(chǎn)物。所引入的官能團(tuán)包括芳基，烯基，炔基，烷基，氰基，氟，溴，羥基，氨基及巰基。（圖三）圖三：1%鈀催化地克級反應(yīng)及后續(xù)多樣β位官能團(tuán)化反應(yīng)總之，基于配體及氧化劑的設(shè)計(jì)，該研究實(shí)現(xiàn)了對于脂肪酸直接β內(nèi)酯化的反應(yīng)。其目標(biāo)β內(nèi)酯產(chǎn)物作為媒介，能夠在母體脂肪酸的β位引入各類官能團(tuán)。該反應(yīng)不僅解決了一系列碳?xì)涔倌軋F(tuán)化領(lǐng)域存在的問題，而且為脂肪酸碳?xì)滏I活化反應(yīng)工業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。https://doi.org/10.1038/s41586-019-1859-y
