六價鉻 (hexavalent chromium，Cr(Ⅵ)) 廣泛應用于電鍍、冶金等工業生產中，并通過含鉻「三廢」的排放污染環境。以前 Cr(VI) 主要被認為是由吸入途徑致肺癌的環境污染物。而水體「鉻污染」、藥用「鉻膠囊」事件、近期海產品以及茶葉中 Cr(VI) 含量超標的報道，加上已有研究證實 Cr(VI) 污染導致肝癌的發生率明顯增高，Cr(VI) 經口污染導致的肝臟毒性甚至癌變逐漸引發毒理學研究者的重視。雖然線粒體被認為是重金屬暴露后的主要靶細胞器，且重金屬的細胞毒性作用機制已被深入研究，但重金屬毒性作用的線粒體靶點尚不清楚。

中南大學肖芳課題組在  Toxicol. Res. (DOI: 10.1039/c8tx00231b) 上發表題為「Clusterin increases mitochondrial respiratory chain complex I activity and protects against hexavalent chromium-induced cytotoxicity in L-02 hepatocytes」的文章。作者們發現線粒體呼吸鏈復合體 I (mitochondrial respiratory chain complex I, MRCCI) 是重金屬 Cr(VI) 誘導細胞毒性的主要線粒體靶點。

作者發現簇集蛋白 (Clusterin, CLU) 在 Cr(VI) 暴露的 L02 肝細胞中上調，但 CLU 在 Cr(VI) 誘導的細胞毒性中的作用不明。Cr(VI) 靶向 MRCC I 和誘導活性氧 (ROS) 積聚，導致線粒體損傷，其特征是通透性轉換孔 (PTP) 開放率增加，線粒體膜電位 (MMP) 崩潰，釋放凋亡誘導因子 (AIF) 和細胞色素 C (cytc)，進而導致細胞活力喪失和天冬氨酸轉氨酶 (AST)／丙氨酸轉氨酶 (ALT) 滲漏增加。Cr(VI) 可能通過 ROS-共濟失調毛細血管擴張突變體 (ATM)-胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 軸調節 CLU 的表達，而 CLU 的表達與 MRCC I 活性呈正相關。進一步證實 CLU 可能通過調節其亞單位煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶 (ubiquinone) Fe-S 蛋白 3 (NDUFS3） 的表達來調節 MRCC-I 的活性。

通過建立 CLU 過度表達的細胞系，研究發現 CLU 的過度表達減輕了 Cr(VI) 誘導的 MRCC-I 抑制，進一步挽救了細胞活力的喪失，減少了 AST 和 ALT 的滲漏。因此，研究得出結論，CLU 誘導的 MRCC I 活性的增加保護了 Cr(VI) 誘導的細胞毒性。研究結果總結為圖 1。本研究為進一步闡明 Cr(VI) 的細胞毒性和致癌機制提供了新的實驗依據。

本文入選 Toxicology Research Recent HOT articles 合輯，現可免費下載閱讀全文。

• Clusterin increases mitochondrial respiratory chain complex I activity and protects against hexavalent chromium-induced cytotoxicity in L-02 hepatocytes
  Yuanyuan Xiao, Ming Zeng, Lirong Yin, Na Li and Fang Xiao*
  Toxicol. Res., 2019, 8, 15-24
  http://dx.doi.org/10.1039/C8TX00231B