開(kāi)發(fā)易于制備且結(jié)構(gòu)多樣的大環(huán)分子一直是超分子化學(xué)和大環(huán)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前，富電芳環(huán)與甲醛的一鍋法合成是高效構(gòu)建大環(huán)芳烴的最常用策略。該策略基于串聯(lián)Friedel-Crafts反應(yīng)機(jī)理，通過(guò)一個(gè)亞甲基將兩個(gè)芳香碳相連(C_Ar-CH₂-C_Ar)。近日，四川大學(xué)楊成教授，伍晚花教授和余志鵬教授合作，報(bào)道了一種基于Mannich型縮合反應(yīng)的非那西丁[3]芳烴（Phenacetin[3]arenes，簡(jiǎn)稱Ph[3]）的一鍋法高效合成方法。該方法利用非那西丁與多聚甲醛在酸催化下進(jìn)行反應(yīng)，建立了亞甲基連接芳胺和芳香碳（N_Am-CH?-C_Ar）的全新環(huán)化路徑。由此合成的Ph[3]展現(xiàn)出獨(dú)特的大環(huán)結(jié)構(gòu)、化學(xué)修飾性和分子識(shí)別性能。

非那西丁（Phenacetin）是對(duì)氨基苯酚衍生物，是常見(jiàn)的解熱鎮(zhèn)痛藥物，廉價(jià)易得。作者使用商業(yè)化非那西丁與多聚甲醛，在三氟化硼乙醚催化下一鍋反應(yīng)獲得Ph[3]，主要副產(chǎn)物為未成環(huán)的寡聚物。此外，非那西丁的同系物可以同樣路徑成環(huán)（如BzPh[3]），并實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模合成。通過(guò)還原、脫烷基或水解等方法，作者進(jìn)一步獲得了多個(gè)大環(huán)衍生物，例如BzPh[3]OH和PAE[3]，為后續(xù)的功能化改造提供了豐富的位點(diǎn)。

從單晶結(jié)構(gòu)來(lái)看，Ph[3]由一個(gè)由15個(gè)原子構(gòu)成的狹窄瓶頸連接著由三個(gè)酰胺組成的小口端和由三個(gè)苯酚醚構(gòu)筑的大口端，呈現(xiàn)出C?對(duì)稱的沙漏結(jié)構(gòu)。Ph[3]具有豐富的氮、氧雜原子分布和剛性的三維空腔，能夠與一系列有機(jī)客體分子形成1:2的主客體絡(luò)合物，其兩步結(jié)合常數(shù)可超過(guò)10⁶ M^-2。

主客體作用研究進(jìn)一步揭示了Ph[3]在絡(luò)合過(guò)程中的變構(gòu)行為。初始構(gòu)象為高對(duì)稱性的C?-Ph[3]，在形成1:1復(fù)合物時(shí)占據(jù)優(yōu)勢(shì)。當(dāng)形成1:2復(fù)合物時(shí)，大環(huán)骨架中的一個(gè)苯環(huán)會(huì)發(fā)生翻轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)稱的F-Ph[3]構(gòu)象，展現(xiàn)出包結(jié)誘導(dǎo)的變構(gòu)調(diào)節(jié)行為。此外，Ph[3]的面手性構(gòu)象可在溶液中翻轉(zhuǎn)互變，并且在手性銨鹽誘導(dǎo)下能夠產(chǎn)生圓二色光譜響應(yīng)，顯示出良好的手性傳感能力。

在該工作中，楊成/伍晚花課題組采用易得的非那西丁及其衍生物，建立了基于Mannich反應(yīng)的大環(huán)合成策略。Ph[3]類大環(huán)分子具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和高衍生潛力，功能上兼具良好的主客體識(shí)別能力和變構(gòu)調(diào)節(jié)特性，為功能性大環(huán)分子的設(shè)計(jì)與應(yīng)用提供了新的思路。

Phenacetin[3]Arenes: Mannich-Type Macrocyclization, Unique Structure, Versatile Functionalization and Strong Allosteric Binding

Yanling Shen, Xiaotong Liang, Tianning Ma, Prof. Dayang Zhou, Wenjia Liu, Jingyu Ma, Prof. Wanhua Wu, Prof. Zhipeng Yu, Prof. Cheng Yang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202504211