介紹一篇發(fā)表在Cell Metab.上的文章，題目為“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”，通訊作者是來(lái)自同濟(jì)大學(xué)的王飛龍、郭忠良、李強(qiáng)三位醫(yī)生。
衣康酸是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種代謝物，已被證明具有免疫調(diào)節(jié)的功能。此前的研究主要基于體外培養(yǎng)的BMDM細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系，結(jié)果表明衣康酸具有顯著的抗炎功能，包括抑制促炎細(xì)胞因子（如IL-6和IL-12）的產(chǎn)生以及抑制NLRP3炎癥小體的激活等。然而，巨噬細(xì)胞具有多種不同的表型，衣康酸對(duì)于其他類(lèi)型的巨噬細(xì)胞是否具有類(lèi)似的抗炎效果仍不清楚。
在本文中，作者關(guān)注到組織駐留肺泡巨噬細(xì)胞（AM），AM是支氣管肺泡間隙中最豐富的天然免疫細(xì)胞，在宿主防御和肺組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。與BMDM不同，AM起源于胚胎前體，主要通過(guò)自我更新來(lái)維持，且表現(xiàn)出由肺微環(huán)境塑造的組織特異性表型。特別是，在受到LPS刺激后，AM不會(huì)顯著上調(diào)糖酵解過(guò)程，而是仍依賴(lài)氧化磷酸化來(lái)滿(mǎn)足能量需求。
作者從小鼠肺組織中分離出AM，發(fā)現(xiàn)在LPS刺激后，AM中IRG1表達(dá)上調(diào)，衣康酸水平顯著升高。在使用衣康酸處理后，LPS刺激的AM中多種促炎因子（如IL-6、IL-12、IL-1β、IL-18）與趨化因子（如CXCL）的表達(dá)升高，而IFN-β的表達(dá)下降。此外，衣康酸也能夠促進(jìn)AM中NLRP3炎癥小體的激活。這些結(jié)果與此前在其他細(xì)胞類(lèi)型中證明的衣康酸的抗炎功能相反。就具體的作用機(jī)制而言，衣康酸在AM中的促炎功能似乎不依賴(lài)于NRF2與GSDMD，而與其對(duì)于SDH活性的抑制有關(guān)。
由于衣康酸對(duì)AM與BMDM表現(xiàn)出不同的調(diào)控功能，作者推測(cè)肺泡獨(dú)特的微環(huán)境可能影響了AM對(duì)衣康酸的響應(yīng)。作者將CD45.2+ BMDM移植到CD45.1+小鼠的氣管腔中，培養(yǎng)一段時(shí)間后分選出肺組織中的CD45.2+ BMDM，發(fā)現(xiàn)這些移植后的BMDM在衣康酸處理后IL-1β的分泌被促進(jìn)。進(jìn)一步的單細(xì)胞RNA-seq分析表明，許多與氧化磷酸化過(guò)程相關(guān)的基因發(fā)生了上調(diào)。
此前作者已證明衣康酸會(huì)抑制SDH的活性，而SDH是線(xiàn)粒體呼吸鏈中的關(guān)鍵酶，因此作者接下來(lái)關(guān)注了衣康酸對(duì)AM中氧化磷酸化過(guò)程的影響。在衣康酸處理后，AM中線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ（ETC-CⅠ）的活性增強(qiáng)，而B(niǎo)MDM中則沒(méi)有類(lèi)似的效果。因此，作者認(rèn)為在AM中，由于衣康酸抑制了SDH的活性，細(xì)胞需要通過(guò)增強(qiáng)ETC-CⅠ活性來(lái)補(bǔ)償代謝所需能量。相比之下，BMDM在激活后的能量來(lái)源主要轉(zhuǎn)為糖酵解，因此不需要上述補(bǔ)償途徑。最后，作者也在小鼠及人來(lái)源的AM中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)衣康酸的確會(huì)加劇急性肺損傷。
總之，本文揭示了衣康酸在肺泡巨噬細(xì)胞中的促炎作用，這一發(fā)現(xiàn)與此前在BMDM中觀察到的抗炎作用不同。
本文作者：YAQ
責(zé)任編輯：TZS
DOI：10.1016/j.cmet.2025.05.012
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.05.012
