介紹一篇發表在Nature chemistry上的文章，題目為Tumour-specific STING agonist synthesis via a two-component prodrug system。通訊作者是來自劍橋大學的Gon?alo J. L. Bernardes，他們課題組的研究方向是位點選擇性的蛋白翻譯后修飾。

病原體入侵或染色質損傷會引起哺乳動物中的胞質DNA錯位，其存在受到cGAS通路的密切監測，其可以結合雙鏈DNA隨后合成2'，3'-cGAMP激活STING通路，最后引發免疫反應。目前STING的藥理學激活已成為癌癥免疫治療的有力策略，然而在健康組織中不加區分地激活STING可能導致炎癥等副作用，因此開發腫瘤特異性的STING激動劑是仍需解決的科學問題。

MSA2是一種通過堆疊芳環形成非共價二聚體的STING激動劑，受這種獨特機制的啟發，作者認為可以設計一種前藥系統，僅在腫瘤細胞中原位共價合成強效的STING激動劑，從而同時達成給藥的特異性及高效性。

作者首先合成了幾種MSA2的類似物，并將其甲氧基替換成Cys反應性的彈頭，其中大部分都可以和親核性的N1定量地產生二聚體。作者進一步將E4和一些常見的Cys反應性化合物C1-6的混合物與一當量的N1進行孵育，在所有情況下，E4形成的共價二聚體都是主要產物，作者認為其主要原因是MSA2類似物分子會形成微弱的非共價二聚體，這加速了共價反應的發生。

接下來，作者在THP1細胞上測試了MSA2類似物的共價二聚體對STING的激活能力發現，其EC50為0.71μM，而MSA2親本分子的EC50僅有15μM。

為了實現腫瘤特異性的STING激活，作者選擇使用β-葡萄糖醛酸來封閉共價二聚體前體N1的活性，其在腫瘤細胞過表達β-葡萄糖醛酸酶的場景下會發生脫籠，從而可以實現腫瘤細胞內的STING特異性激活。

最后，作者將這一模型應用在小鼠模型中，結果表明作者開發的小分子盡在腫瘤組織中監測到了共價二聚體的產生，而在其他器官中僅檢測到微量的共價二聚體，同時觀察到了其可以以顯著減弱腫瘤生長。

總之，本文作者報道了一種利用MSA2獨特二聚機制開發的雙組分前藥系統，可以實現在腫瘤細胞中的原位生成和STING激活。

本文作者：LYC

責任編輯：MB

DOI：10.1038/s41557-025-01930-9

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