導(dǎo)語
由于氟原子具有最強(qiáng)的電負(fù)性，可以調(diào)節(jié)分子的極性、構(gòu)象、pKa值以及代謝穩(wěn)定性等，向藥物分子的結(jié)構(gòu)中引入多氟芳烴往往可以調(diào)節(jié)其理化性質(zhì)及生物活性；在材料科學(xué)方面，通過控制多氟芳烴中的多個(gè)C-F鍵的方向可以得到高度極化的分子，作為介電材料在液晶中使用（圖1）。因此，多氟芳烴類化合物的構(gòu)建和官能團(tuán)化在有機(jī)合成化學(xué)中變得愈發(fā)重要。其中，多氟芳烴C-H鍵的直接官能團(tuán)化是最經(jīng)濟(jì)的方法。目前該領(lǐng)域僅有一些消旋反應(yīng)的例子被報(bào)道。近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的施世良研究員課題組首次實(shí)現(xiàn)了多氟芳烴的催化不對(duì)稱C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)。他們利用課題組發(fā)展的手性氮雜環(huán)卡賓（NHC）配體，實(shí)現(xiàn)了廉價(jià)金屬鎳催化的多氟芳烴的不對(duì)稱C-H烷基化反應(yīng)，高效構(gòu)建了手性多氟四氫萘類化合物。該類化合物是四氫萘和多種雜環(huán)的生物等排體，被廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)中。相關(guān)成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201907387）。
圖1. 含有多氟芳烴和多氟四氫萘的一些重要天然產(chǎn)物、藥物及材料
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
施世良研究員課題組簡介 課題組合影 施世良研究員課題組一直致力于新型手性氮雜環(huán)卡賓配體的設(shè)計(jì)、合成及其在重要不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用。他們相繼發(fā)展了ANIPE和SIPE等系列新型C2對(duì)稱的大位阻手性NHC配體 （Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1376; ACS Catal. 2019, 9, 1; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628; J. Am. Chem. Soc. 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b08578）。由于氮雜環(huán)卡賓配體獨(dú)特的立體和電子效應(yīng)，其金屬絡(luò)合物可活化惰性底物，催化一些目前難以實(shí)現(xiàn)的重要反應(yīng)，故發(fā)展新型優(yōu)勢(shì)手性NHC配體具有重要意義。課題組常年誠聘有機(jī)合成和高分子合成等相關(guān)專業(yè)博士后與科研助理，同時(shí)歡迎碩士、博士研究生和聯(lián)培生聯(lián)系加入課題組。
施世良研究員簡介 施世良，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員。2011年在日本東京大學(xué)獲博士學(xué)位，師從Masakatsu Shibasaki教授和Motomu Kanai教授。2011年至2012年，繼續(xù)留在MotomuKanai教授實(shí)驗(yàn)室從事JSPS博士后研究。2013年至2016年，在美國麻省理工學(xué)院Stephen Buchwald教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究。2016年6月起就職于中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所。施世良研究員在Nature, Science, Nature Chemistry, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等國際著名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文二十余篇。2019年獲Thieme Chemistry Journals Award。目前承擔(dān)國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目和重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目，參與基金委重大項(xiàng)目和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）等項(xiàng)目。
前沿科研成果 氮雜環(huán)卡賓-鎳催化的多氟芳烴的不對(duì)稱C-H烷基化反應(yīng) 圖2. 手性多氟四氫萘類化合物的合成及其挑戰(zhàn) （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 手性多氟四氫萘類化合物是四氫萘和多種雜環(huán)化合物的生物等排體，廣泛存在于各類藥物分子結(jié)構(gòu)中，其合成研究對(duì)新藥設(shè)計(jì)具有重要意義。但是目前該類化合物沒有有效的不對(duì)稱催化合成方法報(bào)道。用于合成四氫萘類化合物的經(jīng)典方法，例如付克烷基化反應(yīng)和萘的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，由于難以控制區(qū)域和立體選擇性等問題，均不能用于手性多氟四氫萘類化合物的合成。施世良研究員課題組設(shè)想是否可以利用簡單易得的連有烯烴的多氟芳烴為底物，通過鎳催化的多氟芳烴的不對(duì)稱C-H環(huán)化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)該類化合物的高效合成。然而，鎳促進(jìn)的烯烴異構(gòu)化副反應(yīng)、C-H鍵和C-F鍵的化學(xué)和區(qū)域選擇性活化、C6Fn-Ni鍵的低反應(yīng)性以及產(chǎn)物對(duì)映選擇性的控制等問題使得該策略充滿挑戰(zhàn)（圖2）。盡管如此，他們使用課題組發(fā)展的新型手性NHC配體ANIPE（L1，圖3）卻以定量的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性（91% ee）得到手性多氟四氫萘化合物2a。他們通過進(jìn)一步的優(yōu)化，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)飽和手性NHC配體SIPE（L3）適用于烷基取代的烯烴底物（93-99% ee），大位阻手性NHC配體DM-ANIPE（L2）適用于非烷基取代的烯烴底物，包括苯乙烯、丁二烯和烯胺等（86-99% ee）。 圖3. 一些手性氮雜環(huán)卡賓配體 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 該反應(yīng)的底物范圍廣，不同氟原子個(gè)數(shù)和取代方式的多氟苯類底物，以及含有各種雜環(huán)和官能團(tuán)，甚至是含有活潑氫的苯酚和酰胺類底物，都能很好地兼容。反應(yīng)具備優(yōu)異的區(qū)域和立體選擇性，完全得到endo-關(guān)環(huán)產(chǎn)物，36個(gè)例子的平均ee值高達(dá)94.7%。同時(shí)，反應(yīng)的化學(xué)選擇性單一，沒有C-F鍵斷裂反應(yīng)發(fā)生。有意思的是，在結(jié)構(gòu)中沒有氮或氧原子的情況下，產(chǎn)物可以通過簡單的過濾操作獲得純品，可見該反應(yīng)的高度專一性。另外重要的是，反應(yīng)可以順利放大至克級(jí)規(guī)模，并且可用于一些高度官能團(tuán)化的藥物衍生物的后期修飾（4和5），這可能對(duì)新藥設(shè)計(jì)、開發(fā)起到啟示作用（圖4）。 圖4. 鎳催化的多氟芳烴的不對(duì)稱C-H環(huán)化反應(yīng)的底物范圍 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 基于多氟芳烴的C-H鍵官能團(tuán)化方法，他們將多氟四氫萘進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物的對(duì)映選擇性可以完全保持。如圖5所示，通過鈀催化的芳基化和雜環(huán)芳化得到聯(lián)苯化合物6和7；通過鎳催化的C-H鍵烯基化反應(yīng)得到多氟取代的苯乙烯化合物8。另外，通過鎳催化的氫化脫氟反應(yīng)得到手性的四氫萘化合物9，實(shí)現(xiàn)了形式上的烯烴分子內(nèi)不對(duì)稱氫芳基化反應(yīng)。 圖5. 手性多氟四氫萘類化合物的轉(zhuǎn)化 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最后，他們對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。氘代實(shí)驗(yàn)顯示氘原子完全由多氟苯轉(zhuǎn)移到產(chǎn)物的芐位（圖6A）；分子內(nèi)和分子間的動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)（KIE=1.5）均表明C-H鍵的斷裂可能不是決速步（圖6B）；同位素?cái)_亂實(shí)驗(yàn)并未觀測(cè)到交叉產(chǎn)物的生成（圖6C），說明反應(yīng)可能經(jīng)歷了直接的氫轉(zhuǎn)移過程（圖6D，patha）。雖然C-H鍵與Ni(0)氧化加成再烯烴插入的機(jī)理暫時(shí)不能完全排除（圖6D，pathb），但是無論反應(yīng)經(jīng)歷何種機(jī)理，該類大位阻、強(qiáng)供電子性質(zhì)的手性氮雜環(huán)卡賓配體（L1-3）的使用，是實(shí)現(xiàn)高反應(yīng)活性以及化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性精準(zhǔn)控制的關(guān)鍵。 圖6. 反應(yīng)機(jī)理研究 （來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 該研究工作報(bào)道了首例多氟芳烴的不對(duì)稱催化C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，為手性多氟四氫萘類化合物的高效合成提供了新方法。這一成果近期發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》雜志上（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201907387），該論文作者依次為：蔡援，葉小東，劉升，施世良。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委，中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類），金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
