Akuammiline是一類從熱帶植物中分離出的生物堿，被認為是這些地區傳統草藥的活性成分。這些生物堿都含有至少5個彼此交聯的環，以及密集的立體中心，為其全合成帶來了挑戰。本期推送中介紹K N Garg近日在JACS上發表的全合成工作。K N Garg最擅長的莫過于interrupted Fischer吲哚化的應用，在本次的工作中也不例外。

        在逆合成分析中，首先通過后期N-烷基化切斷一個環，通過interrupted Fischer吲哚化逆推到化合物9，而9可通過13的去對稱化和金催化環化得到。

        13的去對稱化十分順利，經過簡單轉化得到11后發生金催化環化得到兩個不可分離的混合物。直接環氧化并安裝甲酰基，以49%的總產率得到20。

        20經過氧化，安裝側鏈后再數步轉化得到9。

        9與苯肼的Fischer反應產率不高，但如果在較低溫度下反應，并用還原劑將產物直接還原，則能以83%的收率得到化合物6。

        在下一步轉化中出現了意外。內酯水解過程中極易消旋，以至無法得到預期的C-16構型。作者首先用29得到了幾種天然產物的C-16差向異構體，隨后又開發了得到正確構型的路線。

        接下來在作者繼續合成化合物4。

        化合物4也是典型的可以通過interrupted-Fischer吲哚化合成的天然產物。從紙面結構上看，只要在C16處安裝一個羥甲基即可。

        化合物6還原后再氧化C-16的羥甲基，得到42，經過數步轉化得到45，但是在進行最后一個C-N鍵的構建時又出現了問題，預先形成的五元環在這一過程中發生了開環，生成了錯誤的產物46。為此，作者不得不調整C-O鍵和C-N鍵的形成順序。

        化合物6經過數步轉化首先形成C-N鍵，得到36。在用硼氫化鋰還原時意外地發現產物50的三級胺位點配位了一個硼烷。雖然在意料之外，但由于硼烷屏蔽了該化合物的堿性位點從而利于產物分離，作者并沒有將其除去。

        調整關環順序后，4的合成變得順利。將二氫吲哚環氧化并添加側鏈后于碘甲烷反應關環，成功得到了天然產物4。

        3與4的區別在于沒有通過羥甲基對亞胺的加成關環。將50的二氫吲哚氧化，安裝羥甲基后經過數步轉化得到天然產物3。

DOI: 10.1021/jacs.8b03404