2020年6月5日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫(yī)學交叉研究院齊湘兵課題組在化學頂級期刊 《J. Am. Chem. Soc.》雜志在線發(fā)表了題為“Chemoselective Cross-coupling of gem-Borazirconocene Alkanes with Aryl Halides” 的研究論文(https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03821)。該研究主要涉及二級烷基鋯試劑的廣譜偶聯(lián)。齊湘兵實驗室與南京理工大學姜超實驗室聯(lián)合培養(yǎng)的博士生楊超是本文第一作者，南京理工大學聯(lián)合培養(yǎng)博士生高亞東、2020級PTN學生白松霖對本工作有重要貢獻。烷基鋯硼試劑由于鋯和硼具備不同反應活性并且具有制備簡單、操作方便、官能團耐受性良好等特性被認為是極具潛力的有機合成單元。烷基鋯硼試劑中碳鋯鍵與碳硼鍵極性具有較大差異，這使得研究人員可以通過諸如親核取代或親核加成等各種反應，對該試劑進行選擇性官能化。相比于此試劑在鹵化，氘代，胺化，以及親核加成反應中的廣泛研究，該試劑在交叉偶聯(lián)反應中的應用一直沒有被突破。盡管我們課題組最近已經(jīng)報道了一級烷基鋯試劑的交叉偶聯(lián)反應，但是迄今為止，二級烷基鋯試劑由于缺乏穩(wěn)定的π體系絡(luò)合過渡金屬并且容易發(fā)生β氫消除而導致難以實現(xiàn)偶聯(lián)反應中的轉(zhuǎn)金屬化過程。此外，烷基鋯配合物引起的顯著的空間位阻進一步降低了烷基的親核性。這些因素導致目前尚未開發(fā)出包括烷基鋯硼試劑在內(nèi)的二級烷基鋯試劑的廣譜交叉偶聯(lián)反應。通過烯烴“鏈行走”實現(xiàn)遠程惰性碳氫鍵和碳碳鍵官能團化的策略引起了廣泛關(guān)注。然而，通過烯烴“鏈行走”選擇性控制實現(xiàn)不同碳中心的遠程官能團化是合成化學中的一個重大挑戰(zhàn)。有機鋯試劑在烷烴長鏈上行走（“鏈行走”）并活化遠端化學鍵特性被發(fā)現(xiàn)已近半個世紀（1974年），然而如何控制烷基鋯遠端遷移的選擇性和方向性一直沒有被報道。有機鋯試劑遷移過程的一個顯著特點是，在熱力學的控制下，內(nèi)烯烴可以在氫鋯化/β-H消除過程中發(fā)生快速的“鏈行走”得到位阻最小的端位一級烷基鋯試劑。如何選擇性地控制鋯試劑“鏈行走”方向，譬如“逆遷移”生成高區(qū)域選擇性的二級烷基鋯試劑還沒有被解決。齊湘兵實驗室和姜超實驗室首次發(fā)現(xiàn)了烷基鋯遠程遷移的可控性，實現(xiàn)了硼酸酯對鋯試劑“鏈行走”遠程遷移的導向控制，高效構(gòu)建了同碳鋯硼物種。在此基礎(chǔ)上，作者進一步開發(fā)了簡單可見光促進鎳催化的烷基鋯硼試劑與芳基鹵化化物交叉偶聯(lián)方法，實現(xiàn)了具有手性中心的二級烷基硼試劑的高效合成。此外，作者還通過DFT 計算具體探索了硼酸酯導向鋯試劑遷移的詳細過程，解析了烷基鋯硼試劑穩(wěn)定性及其高反應活性的原因，為鋯化學領(lǐng)域選擇性遠程遷移，遠端活化化學鍵提供了新思路。科研中最簡單的是做實驗，其次是寫文章，最難的是想idea。決定做這個課題之前，自己陸陸續(xù)續(xù)嘗試了幾個課題，有些甚至已經(jīng)有初步結(jié)果，但就算如此，自己內(nèi)心還是拒絕的，感覺做這些課題并沒有讓自己有興奮感。博士生涯就是短短的5年，除去前面兩年用來上課積累，熟悉實驗操作及整個研究領(lǐng)域最新進展，真正屬于自己的時間也就短短3年。與其天天埋頭實驗，不如停下實驗好好思考下自己真正感興趣的課題，想一些原創(chuàng)性idea，然后再帶有激情的做實驗。齊湘兵，北京生命科學研究所(National Institute of Biological Sciences，Beijing)化學中心主任，清華大學生物醫(yī)學交叉研究院研究員，中國醫(yī)學科學院協(xié)和醫(yī)科大學博士生導師。目前實驗室研究方向主要有：基于自然豐富的原材料的新穎有機合成方法學開發(fā)，基于高生物活性的天然產(chǎn)物的全合成和藥物開發(fā)，基于高通量化合物篩選的藥物化學和化學生物學等。結(jié)合構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化苗頭化合物小分子結(jié)構(gòu)成特異性高活性分子探針和先導化合物，利用化學生物學手段探索未知的分子生物學機理并鑒定全新的生物醫(yī)藥靶點，進而開發(fā)尚未滿足臨床需求(Unmet Medical Needs)的原始創(chuàng)新（First-in-Class）藥物,如抑制乙肝病毒感染，生物鐘調(diào)節(jié)，小分子誘導蛋白降解等。本實驗室在國內(nèi)頂尖大學如清華，北大，協(xié)和，北師大，中國農(nóng)大等學校都有博士研究生招生資格。課題組內(nèi)學術(shù)氣氛濃厚，師生關(guān)系融洽。歡迎有創(chuàng)造性，有天然產(chǎn)物全合成，對新藥研發(fā)感興趣的推免生報考。同時我們也有靈活的職工轉(zhuǎn)博渠道，鼓勵并推薦有科研激情與毅力的優(yōu)秀員工繼續(xù)讀博深造。歡迎社會各界合成化學愛好者或者對化學生物學交叉學科有濃厚興趣的科研人員加入團隊，我們會提供全面的科研訓練和學術(shù)培養(yǎng)機會幫助職工進一步提升職業(yè)技能和科研素養(yǎng)。（歡迎各界有機合成愛好者瀏覽實驗室主頁，下載感興趣的科研內(nèi)容和學習資料，特別推薦實驗室成員總結(jié)的人名反應大全:Name Reaction By Our Heroes）。課題組主頁：http://qigroup.nibs.ac.cn/姜超，南京理工大學化工學院副教授，博士生導師，本科碩士畢業(yè)于中國科學技術(shù)大學化學系，博士畢業(yè)于美國羅切斯特大學化學系，博士后工作在美國伊利諾伊大學化學系，2013年加入南京理工大學化工學院開展獨立研究，目前實驗室研究方向主要致力于有機合成方法學和催化，包括過渡金屬催化的碳氫鍵活化和光催化等。本實驗室與國內(nèi)外多家知名高校與研究所均有合作，包括北京生命科學研究所、美國Scripps研究所和清華大學等。另外，實驗室致力于化工新材料領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化研究，與相關(guān)研究所和企業(yè)有著緊密合作。課題組內(nèi)學術(shù)氣氛濃厚，師生關(guān)系融洽。歡迎有創(chuàng)造性，對過渡金屬催化的合成方法學感興趣的考生報考，并有機會推薦國內(nèi)外知名研究機構(gòu)聯(lián)合培養(yǎng)或深造。課題組主頁：http://www.synking-chem.com/index.html
