右哌醋甲酯鹽酸鹽（Dexmethylphenidate Hydrochloride/FocalinTM）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。其赤式結構藥理活性比蘇式結構更高，因此被用于治療注意力缺陷癥和多動癥。該藥由美國新基（Celgene）公司研制，由瑞士諾華（Novartis）公司申請并于2002年獲美國FDA批準上市。
哌可啉酸1和Boc酸酐反應，得到N-Boc保護的哌可啉酸2，該步將化合物1結構的活性反應點（仲胺）鈍化，為后續(xù)的step2酰胺化做準備，避免自身酸胺縮合副反應。
step2中，中間體2以二氯甲烷作溶劑，與N，O-二甲基羥胺在BOP縮合劑幫助下進行酸胺縮合反應，以93%高收率得到酰胺中間體3。
3中間體的酰胺羰基在苯基鋰試劑的親核反應下生成了產(chǎn)物中間體4。
Step4是一步wittig反應，即有機酮化合物在磷葉立德作用下生成烯烴。該步反應中，甲基三苯基磷溴化物在親核試劑叔丁醇鉀作用下生成了膦葉立德。磷葉立德P=C結構碳端呈現(xiàn)負電性，具有親核性，進攻中間體4的羰基，經(jīng)過[2+2]四元環(huán)加成過渡態(tài)生成目標產(chǎn)物中間體5和副產(chǎn)物三苯基氧磷。
Step5-6為硼氫化氧化反應，烯烴雙鍵與硼烷絡合后經(jīng)過過氧化物氧化制備醇的反應。甲硼烷是性質非常活潑的氣體，單質以較穩(wěn)定的乙硼烷二聚體形式存在，為了方便應用，市售的硼烷試劑，一般都是制備成一定濃度的四氫呋喃或二甲硫醚溶液。因為甲硼烷結構中的硼（B）缺點子，可以與四氫呋喃和二甲硫醚溶劑中的氧和硫進行絡合，使其在溶液中能夠穩(wěn)定存在。當甲硼烷中缺點子的硼遇到烯烴雙鍵后，會與烯烴Π鍵絡合發(fā)生硼氫化反應，理論上，一分子的甲硼烷可以和三分子的烯烴雙鍵發(fā)生絡合硼氫化。與烯烴雙鍵發(fā)生硼氫化后的硼烷可進一步和過氧根負離子進行絡合，并在此基礎上進行硼烷烷基遷移，生成硼酸酯中間體，硼酸酯在堿性水溶液中發(fā)生水解，最終生成醇。烯烴硼氫化氧化反應生成醇遵循反馬氏規(guī)則，即羥基加在取代基少的碳原子上。
中間體5經(jīng)過硼氫化氧化之后，得到赤式（右旋）和蘇式（左旋）兩種光學構型的中間體6和7。由于赤式（右旋）構型合成得到的右哌醋甲酯鹽酸鹽的生理活性更好，所以目標藥物優(yōu)選結構6進行進一步的醇氧化，合成羧酸。
PDC是一種鉻酸酐的吡啶鹽，是一種高效的氧化劑，不同條件下可以將醇氧化為醛酮和羧酸。在N,N-二甲基甲酰胺溶劑（DMF）中，PDC可以將伯醇氧化為羧酸。
PDC是一種中性的氧化劑，其在氧化過程中一般不會對烯烴雙鍵和酸性敏感結構產(chǎn)生影響。但是，PDC在氧化過程中會生成黑色的二氧化鉻（CrO2），有可能會吸附包裹產(chǎn)物，從而不便后處理，影響收率。一般可以向反應中添加硅膠、硅藻土和分子篩來吸附生成的二氧化鉻，改善反應收率和后處理。由于PDC氧化劑中含有重金屬鉻，使用PDC不可避免地會引入重金屬，對人體產(chǎn)生潛在地健康危害，所以在藥物合成中，PDC氧化被其他的氧化方法所取代。6經(jīng)過PDC氧化后生成地羧酸中間體和重氮甲烷反應，將羧酸甲基化，生成甲酯結構。
最后，Boc酸酐保護的右哌醋甲酯在氯化氫（HCl）甲醇溶液中脫去Boc保護基，生成目標產(chǎn)物鹽酸右哌醋甲酯8。
參考文獻：Jin Li and Kevin K.-C.Liu Synthetic Approaches to the 2002 New Drugs. Mini-Reviews in MedicinalChemistry, 2004, 4, 207-233.
