芳香鹵參與反應
銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應（Goldberg coupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法，該反應自從上世紀初發現以來，在實驗室和工業化中得到了廣泛的應用。目前使用這一方法的主要困難是反應條件通常比較苛刻。這包括：（1）反應溫度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反應需要一個摩爾或更多的銅參與反應；（3）一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進行。如何進一步優化反應條件，使之能夠滿足實驗室和工業合成的要求，是研究 Cu 催化反應中的重點。令人鼓舞的是，近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯反應在較溫和的條件下進行。
九十多年后， Ukita 報道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF為溶劑，120℃ 下，碳酸鉀為堿可以順利反應。
Buchwald首次報道用 1，2-二胺類化合物做配體，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做堿，在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺反應可以在 100℃的條件下進行，并能得很好的收率 。 該反應體系廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺，包括烷基酰胺在較溫和的條 件下得到很好的收率。隨后的報道中，該方法也應用到了芳香氯的芳基化反應中。在反式-N, N’-二甲基-環已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應。
而且，文章中實例也表明：銅催化的芳基化反應由于不受底物中含有活性氫或含硫 化合物等官能團的影響而較鈀催化的芳基化反應更為適用。文章中討論了加入的配體與銅催化劑的絡合以促進催化劑的溶解。另外，一些親核的酰胺可以與催化劑絡合以降低催化劑的活性。因此，加入絡合強的配體可以阻止這種配位作用，使反應順利進行。Kang 和 Padwa也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進行酰胺化。
酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在NMP中用微波加熱下反應得到芳酰胺產 物。
銅鹽
作為催化劑，銅鹽是重要的反應條件之一。對于銅鹽的選擇要求其催化效率高，反應條件溫和，而且穩定容易制備。Buchwald等9在對N-苯基甲酰胺氮芳基化反應的研究中，發現銅鹽的選擇是反應的關鍵之一（如下Scheme）。根據他們的報道，選擇CuI時轉化率和產率都可以達到97%，而選用CuO 時轉化率只有3%，產率低于0.5%. 值得指出的是CuI 容易制備，在空氣中能夠穩定保存，價格也十分低廉。因此，使用CuI來催化中等規模的有機合成是可行的。
表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯反應的影響
配體
對于銅催化的交叉偶聯反應，通常認為配體會阻礙反應的進行。但是近的研究發現，適量地添加配體（一般10~20%）能夠顯著地提高反應的活性。Buchwald比較系統地研究了碳-氮交叉偶聯反應中二齒胺配體的作用。
在比較十三種配體的作用之后，發現二胺的空間結構對于催化的效率影響不大。而重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺 3 和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻較大取代基的13（異丙基）和12（乙基）則降低了芳酰胺化的反應速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，則配體失去活性。在大多數情況下，作者推薦使用配體3和11，而且配體11較配體3更好一點。當芳酰胺化難于進行時，配體的選擇將會顯出其重要性。
此外，對于一些特殊的條件，比如溶劑有一定的配位作用（如吡啶）或者底物自身有配位作用（如氨基酸），不使用配體也可以得到較為理想的結果。
關于配體對反應的作用，Buchwald認為配體的存在有助于提高銅鹽的溶解性，阻礙催化劑的分解，減少副產物的生成，從而有利于反應。然而，這樣的解釋目前還缺乏具體的實驗證據。關于Cu催化偶聯反應中配體如何與Cu鹽及各種反應中間體相互作用并改變它們的結構和能量，還需要更為細致的研究。
值得指出的是，迄今人們發現Cu 催化的偶聯反應所需要的配體大多是含氮、氧的有機物。這一點與Cu較硬的酸性符合。與Pd和Ni催化所需要的有機瞵配體相比，含氮、氧的配體不僅毒性較小，而且穩定性明顯增強。就這一點而言，Cu催化的偶聯反應具有顯著的優越性。
溶劑
溶劑的選擇影響到反應相能否均勻平穩，反應物能否充分接觸使反應完全，反應溫度如何控制，以及是否存在溶劑效應等。由于過渡金屬催化的交叉偶聯反應并非總是均相反應，溶劑的選擇就顯得更加重要。
通常碘代物參與的芳酰胺化反應在大多數非質子溶劑如甲苯、二氧六環、THF，甚至DMF中都可以順利進行。極性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的報道認為極性溶劑對銅催化的偶聯反應至關重要。盡管異丙醇與水等質子性溶劑可以使用，非質子性極性溶劑往往給出佳效果。
堿
堿的選擇也起到了一個非常重要的作用。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果好。如果改用 K2CO3， 則反應會慢很多。一般情況下， 芳基溴比芳基碘的反應慢很多。有 些情況下，芳基溴的酰胺化用 K3PO4做堿效果會很差，換成 K2CO3做堿則會好很多。研究表明，酰胺脫質子的速度與芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脫質子過快，則會由于形成鈍化的銅鹽絡合物阻礙芳酰胺化的進行（見下圖）。也就是說對于酸性強度高的酰胺或反應活性弱的鹵代芳烴盡量用弱堿。
另外，作者通過對比酰胺和所用堿的pKHA 得到一個有趣的結論：所用堿的pKHA要小于酰胺的pKHA，否則堿需要隨反應的進行逐漸加入。這類反應中常用K2CO3, K3PO4, Cs2CO3等無機堿，無機堿在非極性溶劑中穩定，溶解度小，這樣可以確保酰胺脫質子速度與芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的無機堿越干燥，反應收率越高，所以反應中好在無水無氧的條件下進行。尤其是當底物中含有雜環的時候，氧氣還能導致底物氧化，需要無氧條件。
需要指出的是苯甲酰胺與芳基碘的芳基化可以在室溫下進行，而且在反應體系中加入一當量的水可以促進反應的進行。這可能因為小量的水可以促進無機堿如Cs2CO3的溶解，加速酰胺的脫質子速度，從而提高反應速度。但其它酰胺一般來說對水不太敏感，對于較于難反應的酰胺，體系中有水反而會對反應有抑制作用。這也是因為酰胺的脫質子速度會大于芳基化的速度造成的。
合成示例一
Representative Procedures: N- (2-Methylphenyl) acetamide
A Schlenk tube was charged with CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol %), acetamide (90 mg, 1.5 mmol), and K3PO4 (430 mg, 2.03mmol), evacuated, and backfilled with argon. N,N′-Dimethylethylenediamine(11 ul, 0.10 mmol, 10 mol %), 2-iodotoluene (128 ul, 1.01mmol), and dimethylformamide (1.0 mL) were added under argon. The Schlenk tube was sealed with a Teflon valve and the reaction mixture was stirred at 80℃ for 23 h. The resulting pale brown suspension was allowed to reach room temperature and filtered through a 0.5 ×1 cm pad of silica gel eluting with 10 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (2 ×15 cm; hexanes-ethyl acetate 1:4; 15 mL ractions). Fractions 8-16 provided 143 mg (95% yield) of the product as pale yellow fine needles.
合成實例二:
An Schlenk tube was charged with CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol %), amide (60 mg, 0.25 mmol), and K3PO4 (100mg, 2.0eq), evacuated, and backfilled with N2. ethylenediamine(30 ul, 10 mol %), iodotoluene (62 mg, 1.2eq), and 1,4-dioxane (2.0 mL) were added under N2. The tube was sealed with a Teflon valve and the reaction mixture was stirred at 120℃ for 48 hrs. The resulting suspension was allowed to reach room temperature and filtered through a 0.5 ×1 cm pad of silica gel eluting with 10 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (2 ×15 cm; hexanes-ethyl acetate 1:4; 15 mL ractions). We can obtain 63 mg (80% yield) product as white solid.
