基于不飽和碳-碳雙鍵的雙官能團化反應, 近年來引起廣泛關注^[1], 其中烯烴的氟芳基化反應可從廉價易得原料出發, 快速構建具有重要醫藥應用潛力的含氟分子, 代表性工作包括馬軍安^[2]/Gouverneur等^[3]發展的氟環化反應, Heinrich^[4]/湯平平等^[5]發展的自由基氟芳基化反應, Toste等^[6]發展的四價鈀不對稱氟芳基化反應等. 盡管如此, 有關聯烯化合物的雙官能團化反應, 特別是氟化雙官能團化反應仍非常罕見^[7], 是該領域的重要挑戰.

2013年, Doyle小組^[8]報道了首例聯烯的氟芳基雙官能團化反應, 以Pd₂(dba)₃為金屬催化劑, AgF為親核性氟源, 聯烯可與鈀催化劑及芳基碘苯形成關鍵烯丙基鈀物種, 隨后氟親核進攻可得到烯丙基氟類產物(Scheme 1a), 但該反應對聯烯底物類型依賴性較強, 且區域選擇性較差, 限制了其在合成中的實際應用. 因此一種更加高效高選擇性的聯烯氟芳基化反應仍亟待發展.

最近, 南京工業大學先進化學制造研究院馮超課題組^[9]報道了聯烯酸酯與芳基重氮鹽及三乙胺三氫氟酸鹽的一鍋化學轉化, 以Ph₃AuCl為金屬催化劑, 在可見光促進條件下可順利實現一系列β-氟烷基肉桂酸酯類化合物的高區域選擇性和立體選擇性合成(Scheme 1b), 反應條件溫和, 底物兼容性廣泛, 為聯烯的精準雙官能團化提供了新的方法和思路.

南京工業大學馮超教授

在該工作中, 他們發現使用藍光照射可以明顯提高反應收率, 且聯烯底物中的酯基對反應成功起到至關重要的作用, 如以氰基或砜基等替代酯基時,反應幾乎沒有產物. 該反應對各類聯烯酸酯與芳基重氮鹽均具有廣泛的底物適用性(Scheme 2),共計得到62個β-氟烷基肉桂酸酯產物, 收率最高可達91%, 且可用于天然產物薄荷醇、維生素E及雌酮等衍生物的修飾.

在機理實驗中, 使用單獨制備的三價芳基金中間體為原料進行反應(Scheme 3a), 仍可以38%的收率得到目標產物, 表明該反應很可能經歷三價芳基金路徑^[10]. 采用對映體過量值(ee)為65%的聯烯酸酯在標準條件下進行反應(Scheme 3b), 以53%的產率和43%的ee值得到相應手性產物, 手性傳遞過程中的立體化學損失表明, 高價金中間體對于聯烯的活化與親核氟進攻不歷經完全協同模式. 在此基礎上, 他們提出了該反應的可能機理(Scheme 3c): 在可見光促進下金催化劑Au(I)與芳基重氮鹽進行氧化加成得到三價金中間體II, 其隨后與聯烯酸酯進行配位形成中間體III, 與此同時氫氟酸借助與酯基的氫鍵作用選擇性地從酯基一側接近被Ar-Au(III)活化的雙鍵, 進行親核加成后得到中間體V, V發生雙鍵構型異構生成中間體VI, 最后經還原消除得到產物并釋放出活性催化劑.

總之, 馮超課題組的工作解決了聯烯酸酯的區域/立體選擇性氟芳基化反應, 為一系列β-氟烷基肉桂酸酯化合物的合成提供了新方法, 對于進一步拓展豐富聯烯雙官能團化反應的化學空間具有重要啟發意義與應用價值, 其中該策略在手性含氟化合物合成方面仍具有很大的發展空間.