近年來，小分子療法的臨床成功可以與在藥物碳框架內C_sp³摻入水平的增加有關。已證明小分子烷基部分，特別是甲基在藥物化學中具有重要價值，因為它們能夠誘導脂族環系統的構象限制，同時減少P450代謝的可用位點。這在藥物Suvorexant中得到了證明，其中脂肪族C-7甲基的安裝導致效力和藥代動力學特性的改善(Scheme 1 )。Knochel，Fu等人的開創性工作已經確定，可以使用有機金屬烷基親核試劑來實現C_sp³中心的雜耦合。然而，用于兩個烷基親電試劑的還原性交聯的策略發展較慢，并且用于配對兩個仲烷基中心的通用方法仍然極為罕見。

金屬氧化還原催化可用于通過C-C，C-N，C-S和C-O鍵形成偶聯復雜的分子。2016年，作者報道了通過催化生產和應用甲硅烷基自由基以及鎳催化來實現芳族C_sp²-鹵化物與脂肪族C_sp³-溴化物的還原交叉偶聯。以及近期的工作（i）鎳催化的芳基烷基化（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084）和（ii）銅催化的三氟甲基化（Science 2018, 360, 1010）。作者堅信了使用三（三甲基甲硅烷基）硅烷或相應的硅烷醇結合鎳和光氧化還原催化作用。

作者設想Ir（III）光催化劑Ir [dF（CF₃）ppy] ₂（dtbbpy）PF₆（1）的可見光激發將產生長壽命（τ= 2.3μs）激發態* Ir^III絡合物2。該物質是一種強大的單電子氧化劑(E_1/2 ^red [*Ir^III/Ir^II]= +1.21 V vs SCE in CH₃CN),推測它會因超級硅烷醇3的去質子化反應而被硅烷醇鹽還原，以提供還原的Ir（II）催化劑4。已知生成的以甲硅烷氧基為中心的自由基會發生鍵異構化，從而生成甲硅烷基自由基5，該甲硅烷基自由基可以迅速與烷基溴化物6發生鹵素原子的提取，從而提供脂肪族自由基7。富電子的Ir（II）光催化劑4單電子還原（dtbbpy）Ni（II）Cl₂將得到Ni（0）絡合物8(E_1/2 ^red [IrIII/Ir^II]= ?1.37 V vs SCE in CH₃CN, E1/2 red [Ni^II/Ni⁰] = ?1.2 V vs SCE in DMF)，其可以很容易地攔截自由基7。隨后將該烷基-Ni（I）物種9氧化加成到由甲苯磺酸甲酯原位生成的甲基溴（10）中，將得到二烷基-有機金屬-Ni（III）物種11，最后還原消除得到偶聯產物C_sp³-C_sp³鍵12。在此階段，兩個催化循環都將通過SET在生成的Ni（I）物種13和還原的銥光催化劑4，以重新建立Ir（III）配合物1和Ni（0）配合物8（Scheme 2）。

作者使用類似藥物的3-酰基吡啶基哌啶溴化物14和甲苯磺酸甲酯研究了這種新方法用于C_sp³-C_sp³交叉親電偶聯反應的可行性。為了克服這種減少鹵化物的問題，作者使用超級硅烷醇將允許通過光催化硅烷醇酸酯氧化/硅烷遷移順序形成甲硅烷基（entry 1），從而避免使用可參與有害氫原子的基于Si-H的試劑烷基中間體的轉移步驟。在反應優化過程中，還發現使用四丁基溴化銨作為添加劑可提供所需甲基化加合物的更高收率（entry 7）。此外，對照實驗表明，排除光（entry 4），鎳（entry 6）或光催化劑（entry 5）不會導致形成產物。

在最佳條件下，考察C_sp³-C_sp³甲基化普適性的范圍Table1，該轉化對于雜環溴化物（例如取代的哌啶（15-17，產率為70-73％）和四氫吡喃（THP）（18，產率為70％）均有效。此外，官能化的環己烷環也可以良好的收率（分別為19和20、63和77％的收率）提供相應的含甲基的加合物。吡咯烷是一種特權藥效基團，也可以使用該催化體系高效烷基化（21，收率71％）。值得注意的是，在茚滿核的情況下，可容忍相鄰的受保護的醇，得到具有優異的非對映選擇性的所需產物（22，42％收率，＞ 20∶1d.r）。在張力系統中，許多四元環在此轉化過程中容易發生甲基偶聯，包括螺環環丁烷和氮雜環丁烷系統（23-26，收率49-68％）。在無環系統的背景下，發現二級和一級中心均以良好的收率（分別為27和28、62和70％的收率）提供了所需的產品。出人意料的是，盡管已建立了在光催化條件下胺氧化的能力，但苯胺（例如16、25和28）在該方案中具有良好的耐受性.

接著，作者考察3-酰基吡啶基哌啶溴化物14中引入一系列小分子烷基（Table 2）。發現結合了酯，游離醇，烯烴，環氧化物和堿性吡啶部分的乙基及其他主要的長鏈脂肪族溴化物均適用（29-34、44- 78％的產率）。存在張力的環狀烷烴可用于在兩個脂族環系統之間形成所需的C_sp³-C_sp³鍵（分別為35和36、產率為40和67％）。此外，可以有效地引入官能化的環丁烷和四元雜環（產率37-40、50-71％）。針對較大的環系統，包括環戊基，哌啶基和THP片段（41-43，產率45-57％）。最重要的是，此方法能夠偶聯異丙基（44，收率42％），而不會形成異構烷基產物。主要是因為使用三齒PyBOX（L1）連接的Ni（II）催化劑可成功防止金屬-烷基鍵異構化。該催化方案還可以擴展到結構復雜程度不同的含非甲基鹵化物的范圍（35-44），有中等以上的產率。

Table3進一步證明了該反應適用于張力環系統，例如氮雜環丁烷和氧雜環丁烷（分別為45和46、50和60％的收率），以及較大的六元和五元環（47-49，產率為56-58％）。值得注意的是，使用該方法也可以將兩個無環二級中心偶聯（50，產率62％）。

最后，作者制備了同時包含芳族和脂族溴化物部分的化合物51（Scheme 3）。首先，使用實驗室先前發布的用于金屬光催化鹵素C_sp²-C_sp³偶聯的條件（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084），可以選擇性而有效地將吡咯烷環引入芳環（化合物52，收率61％），同時保留脂族溴化物基團完整。接著，使所得的烷基溴化物52和4-溴四氫吡喃經受本文最優的方案，導致選擇性的C_sp ³ -C_sp ³偶聯，以可觀的產率得到類藥物加合物53。這些結果進一步證明了光催化交叉親電子偶聯的出色的官能團耐受性和化學選擇性以及其在復雜靶標合成中的應用潛力。

Title: Metallaphotoredox-Catalyzed Cross-ElectrophileCsp 3 ?Csp 3 Coupling of Aliphatic Bromides

DOI: 10.1021/jacs.8b12025