武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院王春江教授課題組

{attr}2119{/attr}的性質(zhì)通常與其結(jié)構(gòu)息息相關(guān), 而對(duì)于含有多個(gè)立體元素的化合物, 不同的異構(gòu)體往往有著不同的生理活性和合成應(yīng)用. 因此立體發(fā)散性合成策略即利用相同或類似的起始原料, 通過調(diào)節(jié)催化條件實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物的多個(gè)異構(gòu)體的快速合成在近年來受到科研人員的廣泛關(guān)注. 但目前通過不對(duì)稱催化的方法實(shí)現(xiàn)多個(gè)異構(gòu)體的立體選擇性的精細(xì)調(diào)控仍非常具有挑戰(zhàn) 性^[1]. 最近化學(xué)家們采用不同催化策略或調(diào)節(jié)反應(yīng)條件, 成功實(shí)現(xiàn)了多類含有兩個(gè)手性中心化合物的立體發(fā)散性合成^[2]. 而對(duì)于包含C＝C雙鍵Z/E結(jié)構(gòu)化合物的立體發(fā)散性合成則鮮有報(bào)道. 四取代烯烴作為一種重要的結(jié)構(gòu)骨架廣泛存在于眾多化合物中, 發(fā)展高效高選擇性的構(gòu)建策略一直以來都是有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)^[3].

Morita-Baylis-Hillman (MBH)產(chǎn)物及其衍生物含有多種官能團(tuán), 反應(yīng)途徑靈活多樣. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院藥物化學(xué)系陳應(yīng)春課題組^[4]一直致力于MBH產(chǎn)物及其衍生物的各種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化研究, 發(fā)展了叔胺/手性銥配合物協(xié)同催化MBH碳酸酯的不對(duì)稱[4＋3]及[3＋3]環(huán)化反應(yīng)^[5]以及通過膦/鈀協(xié)同催化MBH碳酸酯和烯丙醇碳酸酯的自動(dòng)串聯(lián)協(xié)同催化反應(yīng)^[6]. 最近, 他們^[7]發(fā)展了叔胺/手性銥配合物協(xié)同催化MBH碳酸酯和芳基烯丙醇酯的形式1,1-氧烯丙基反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了手性四取代烯烴的立體發(fā)散性合成(Scheme 1).經(jīng)系統(tǒng)篩選后, 作者發(fā)現(xiàn)靛紅衍生的MBH碳酸酯1a和苯基烯丙醇酯(2a)在手性銥配合物[Ir]-1和1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)的協(xié)同催化下, 能以優(yōu)異的收率和對(duì)映選擇性獲得E-構(gòu)型的四取代烯烴產(chǎn)物4a. 通過采用底物3a和手性銥配合物[Ir]-2, 能選擇性得到Z-構(gòu)型的四取代烯烴產(chǎn)物5a. 作者也進(jìn)一步通過改變手性銥催化劑中亞磷酰胺配體的立體構(gòu)型, 分別獲得了4a和5a的對(duì)映異構(gòu)體, 從而實(shí)現(xiàn)了手性四取代烯烴的立體發(fā)散性合成.

四川大學(xué)華西藥學(xué)院陳應(yīng)春教授

圖式1  四取代烯烴的立體發(fā)散性合成

作者在對(duì)四取代烯烴進(jìn)行合成轉(zhuǎn)化的研究中發(fā)現(xiàn),在較低濃度的甲胺存在下, E-4a可轉(zhuǎn)化為Z-ent-5a. 另外, E-4a或Z-5a都可以發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng), 以優(yōu)異的結(jié)果得到螺環(huán)氧化吲哚化合物, 該螺環(huán)產(chǎn)物還可以通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的多手性中心化合物(Scheme2), 實(shí)現(xiàn)了衍生產(chǎn)物的多樣性構(gòu)建.

圖式2  E-4a和Z-5a的合成轉(zhuǎn)化反應(yīng)

陳應(yīng)春小組隨后對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究. 作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用MBH碳酸酯和簡單的烯丙醇苯甲酸酯作為底物時(shí), 得到了1,3-氧烯丙基化產(chǎn)物, 并且該產(chǎn)物存在Z/E兩種異構(gòu)體, 而將這兩種異構(gòu)體進(jìn)行升溫時(shí),只有Z-異構(gòu)體發(fā)生Cope重排獲得四取代烯烴, 并且光學(xué)純度得以保持. 基于該實(shí)驗(yàn)結(jié)果和以前有關(guān)手性銥配合物催化烯丙基化反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道^[8], 作者推測該反應(yīng)的機(jī)制(Scheme 3): 在1a和2a的反應(yīng)中, 首先, DABCO和手性銥配合物分別活化1a和2a形成中間體I和II, 隨后, 通過協(xié)同催化過程發(fā)生γ-位選擇性的烯丙基烷基化反應(yīng)形成中間體III, 該中間體進(jìn)一步被苯甲酸根負(fù)離子進(jìn)攻, 進(jìn)而消除DABCO生成1,3-氧烯丙基化中間體Int A和Int B. 在這步關(guān)鍵反應(yīng)中產(chǎn)生的非對(duì)映選擇性導(dǎo)致接下來的Cope協(xié)同重排分別得到Z/E兩種立體異構(gòu)體.

圖式3  級(jí)聯(lián)1,3-氧烯丙基化/Cope重排反應(yīng)的機(jī)理

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綜上所述, 陳應(yīng)春等發(fā)展了叔胺/手性銥配合物協(xié)同催化靛紅衍生的MBH碳酸酯和取代烯丙醇酯的形式1,1-氧烯丙基反應(yīng), 通過γ-區(qū)域和立體選擇性的1,3-氧烯丙基化反應(yīng)和級(jí)聯(lián)的Cope重排過程, 以優(yōu)異的收率和對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了手性四取代烯烴的多樣性合成, 為立體發(fā)散性合成策略的應(yīng)用進(jìn)一步拓寬提供了思路.