蛋白質的正確折疊和組裝是蛋白發揮正常功能的重要前提,其錯誤組裝和聚集會產生毒性物質導致機體功能失調進而誘導疾病的發生。開發可以調控蛋白質折疊和組裝的新材料對于蛋白質錯誤折疊疾病的預防和治療具有重要意義。受天然分子伴侶的啟發,南開大學的史林啟教授團隊通過兩親性嵌段共聚物的可控組裝,結合響應性聚合物的特性在膠束表面可控組裝,構建了一系列的基于復合殼層膠束的納米分子伴侶,并率先提出利用自組裝納米分子伴侶調控蛋白質折疊,包括輔助蛋白質組裝復性、提高穩定性及抑制蛋白質錯誤折疊等。
近日,南開大學史林啟教授、蘇循成教授及天津工業大學馬飛賀研究員合作為α-突觸核蛋白量身定制了一種新型納米分子伴侶(αS-nChap)用于調節α-突觸核蛋白(α-Syn)的錯誤組裝和聚集,并對其內在作用機制進行了全面的解讀。
α-Syn是一種天然未折疊蛋白質,具有很強的聚集傾向。α-Syn由140個氨基酸組成,在正常的生理條件下處于單體可溶狀態,并參與維持正常的突觸功能與囊泡運輸,然而當機體失衡時,可溶α-Syn單體極易發生錯誤組裝和聚集,產生有毒物質,誘發神經元凋亡,導致帕金森病的發生。因此,開發可調節α-Syn折疊和組裝的納米分子伴侶在帕金森病的治療和預防中具有很大的潛力。
作者通過在課題組前期開發出的納米分子伴侶表面引入可特異性識別α-Syn的多肽--βsyn36,利用βsyn36提供的識別作用和納米分子伴侶表面疏水微區提供的疏水作用,制備出一種特異性靶向α-Syn的納米分子伴侶(αS-nChap)。αS-nChap通過表面的βsyn36 識別肽特異性識別α-Syn底物并將其募集靠近疏水微區,同時,疏水微區對親水可溶的α-Syn單體作用力微弱,而可強結合疏水的毒性α-Syn聚集體。βsyn36 識別肽和疏水微區的雙重作用使αS-nChap可動態捕獲并穩定α-Syn單體,并提供充分的自由度使其發揮正常功能;同時緊密結合α-Syn寡聚體,抑制其進一步組裝纖維化。作者使用QCM-D、1H-15N HSQC、THT等手段驗證了αS-nChap的上述工作機制,此工作機制和天然分子伴侶調控α-Syn組裝的機制高度類似,進一步說明了納米分子伴侶的巨大應用潛力。 αS-nChap調控α-Syn單體的組裝 αS-nChap調控α-Syn聚集體的組裝 作者在細胞水平上進一步探究了αS-nChap的作用機制,研究表明,αS-nChap可以進入細胞并逃離溶酶體進入細胞質,特異性捕獲細胞質中的α-Syn寡聚體,抑制包涵體樣纖維斑塊的形成。更為重要的是,αS-nChap還能將捕獲的α-Syn寡聚體重新轉運至溶酶體內進行降解,從而保護了神經元免受凋亡。該工作提出的針對致病蛋白定制納米分子伴侶調控其錯誤組裝的策略為攻克蛋白質錯誤折疊疾病提供了新的見解和思路,我們認為該工作開發出的αS-nChap在帕金森病的治療和預防中具有重要價值。 論文信息 Tailoring a Nanochaperone to Regulate α-Synuclein Assembly Xiaohui Wu, Prof. Feihe Ma, Bin-Bin Pan, Yanli Zhang, Lin Zhu, Fei Deng, Linlin Xu, Yu Zhao, Xu Yin, Haihong Niu, Prof. Xun-Cheng Su, Prof. Linqi Shi 文章的第一作者是南開大學博士生武曉慧。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202200192










