硒氮交換點擊化學（selenium-nitrogen exchange, SeNEx）是浙江工業大學侯衛教授和上海科技大學許紅濤教授聯合團隊于2024年提出并發展的一種新型點擊化學（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318534）。它代表了一種以親核試劑進攻Se(II)-N鍵中的親電Se中心而以N作為離去基團的反應形態。采用SeNEx可以圍繞Se(II)中心靈活高效地構建有機硒化合物庫。其中，硒啉和端炔之間的SeNEx產物中含有易于進一步轉化的硒炔基團，從而賦予了這個化學三個維度的分子多樣性。但其第三個維度的分子多樣性此前僅能通過分步反應實現。鑒于此，聯合團隊近期在前期工作基礎之上（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13273; 2022, 61, e202206516; 2024, 63, e202318534; J. Med. Chem. 2022, 65, 4436），開發了一種整合SeNEx和CuAAC的多組分反應，得以一步實現三個維度的分子多樣性。
這種新多組分反應采用廉價易得的硒啉、端炔和疊氮作為原料，在CuI的催化下高效實現全新結構的1,4,5-三取-5-硒-1,2,3-三唑化合物的區域選擇性合成。值得注意的是，該反應表現出優異的官能團耐受性和高原子經濟性，具有模塊化、可預測、穩健、條件溫和、操作簡單（空氣和水兼容）和高收率等優點。 分子內競爭實驗發現，當同時存在硒啉和疊氮時，端炔優先與硒啉反應SeNEx反應生成硒炔中間體。并且硒炔中間體在標準條件下可以進一步與疊氮反應生成三組分反應產物。這些發現說明這個三組分反應經歷了一種SeNEx-CuAAC的串聯反應過程。但為什么端炔會優先與硒啉發生SeNEx反應而不是優先與疊氮發生CuAAC反應呢？為了回答這個反應機制中的關鍵問題，作者合成得到了一種σ鍵合單核銅-乙炔配合物（Cu1），并發現它可以順利地催化SeNEx反應，而文獻報道σ,π-雙核銅-乙炔配合物才是CuAAC的活性催化劑。 此外，基于這種三組分反應構建的1,4,5-三取代-5-硒代三氮唑類化合物庫，作者通過基于靶標的活性篩選，高效地獲得了對大腸桿菌β-葡萄糖醛酸酶（EcGUS）具有良好抑制活性的先導化合物：IC50 = 3.16 μM，Ki = 2.45 μM。這種藥理活性使其有望緩解抗腫瘤藥物伊立替康（Irinotecan）因在腸道中被EcGUS水解生成SN-38而導致的胃腸道毒性反應。 總的來說，該研究開發了一種高效整合SeNEx和CuAAC的新型多組分反應，可用于1,4,5-三取代-5-硒代三氮唑類化合物庫的高效構建。未來，這種反應有望應用于合成化學、藥物化學和化學生物學等多學科領域。 論文信息 Multicomponent Reaction Integrating Selenium(II)–Nitrogen Exchange (SeNEx) Chemistry and Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition (CuAAC) Dr. Wei Hou, Xiaohui Zhou, Dr. Zhikun Yang, Huhui Xia, Yan Wang, Keren Xu, Shaoneng Hou, Dr. Shuning Zhang, Prof. Dongmei Cui, Dr. Peixiang Ma, Dr. Wei Zhou, Dr. Hongtao Xu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202500942
