基因遞送聚合物是基因治療的重要工具，其臨床應用前景廣闊。這類聚合物的結構（分子量、聚合物序列、端基、拓撲結構等）對其遞送效率、毒性及靶向能力具有重要影響。目前，基因遞送聚合物往往通過比較傳統的逐步聚合方法制備。這種方法缺乏對聚合物結構的有效控制，限制了對這類材料的進一步優化與研究。因此，合成具有精確結構的單分子分散聚合物，并賦予其基因遞送能力，將會極大程度地推動基因遞送材料的發展。然而，受限于現有合成策略，同時具備高轉染效率與低毒性的精確聚合物仍然非常少見。

近日，上海科技大學物質科學與技術學院喬博課題組，與上海科技大學生命科學與技術學院李劍峰課題組合作，實現了對經典高效的基因遞送聚合物之一，聚β氨基酯（PBAE），的精確合成，開創了一類全新的基因遞送聚合物。通過這一方法制備的聚合物，具有精確、豐富多樣、高度可調的結構，有替代傳統基因遞送聚合物的潛力。

傳統 PBAE 由丙烯酸與伯胺經邁克爾加成聚合制備，是一種逐步聚合方法，分子量分布寬，結構控制低效。本研究參考蘇州大學張正彪團隊所報道的聚酯類化合物的精確合成方法，在保留了PBAE 中對基因遞送活性至關重要的叔胺基、羥基側鏈等官能團的基礎上，成功合成了具有精確分子量、拓撲結構、端基的PBAE。

在基因轉染實驗中，作者發現，帶有胍基封端的四聚體和八聚體精確PBAE均表現出較高的轉染效率，與獲得商業應用的基因遞送脂質 Lipo3K 效果相當。同時，精確PBAE 的細胞毒性也較低。

借助具有精確結構的 PBAE，作者明確闡述了這類基因遞送聚合物的構-效關系——實驗表明，胍基封端和大環結構，都有助于提高轉染效率。更有趣的是，作者發現精確PBAE 在較低的分子量下（四聚體，MW = 1104.57；八聚體，MW = 2077.96）即表現出較高的轉染效率，大大超過類似分子量的傳統PBAE，展示了這類精確聚合物的特殊性。

Precise PBAEs: A Highly Efficient Single-Molecularly Defined Gene-Delivery System

Rong Ma, Yan Chang, Qimingxing Chen, Jianfeng Li, Bo Qiao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202422134