分享一篇發表在Nat. Chem. Biol.上的文章，題目為“Lipoyl deglutarylation by ABHD11 regulates mitochondrial and T cell metabolism”，通訊作者是劍橋大學的James A. Nathan與瑞典卡羅林斯卡研究所的Randall S Johnson，他們的研究方向包括細胞代謝與微環境調控。

戊二酸是賴氨酸和色氨酸分解代謝過程的產物之一，可以在細胞內進一步轉化為戊二酰輔酶A，也可游離存在。此前的研究表明，戊二酸能夠在蛋白質上形成翻譯后修飾，例如在Lys上形成的戊二酰化修飾，以及在硫辛酰化修飾上形成的戊二酰-硫辛酰加合物（Lpglu）。硫辛酰化修飾對于線粒體內一系列酶復合物（如OGDHc、PDHc等）的功能是至關重要的，作者在此前的研究中發現，戊二酸能夠與PDHc的硫辛酰化催化臂形成加合物，進而抑制其催化活性。此外，他們也發現絲氨酸水解酶ABHD11能夠維持OGDHc的戊二酰化修飾水平。綜合上述兩篇工作，作者猜想可能OGDHc上可能也會形成類似的戊二酰-硫辛酰加合物，且ABHD11可能在其中起到了去除加合物、恢復OGDHc催化活性的功能。

首先，作者在HeLa細胞系中證明，添加ABHD11的抑制劑ML226，或敲除ABHD11，都可以使OGDHc-E2亞基的硫辛酰化修飾水平降低，同時伴隨著Lpglu加合物的積累。LC-MS/MS結果也顯示，K110活性位點的Lpglu加合物水平在ABHD11敲除后發生了顯著的下降。接下來，作者將ABHD11純化，以OGDHc-E2中Lpglu位點的肽段作為底物，確定了ABHD11具有直接將Lpglu加合物水解的硫酯酶活性。

在功能層面，作者比較了ABHD11缺失與戊二酸（DEG）過載對細胞代謝的不同影響。先前的研究表明，ABHD11的缺失會導致2-OG積累，進而導致S-2-HG的形成，進一步導致一系列2-OG依賴性雙加氧酶（2-OGDDs）的失活。作者對這些生物過程的分析表明，ABHD11敲除能夠影響下游的一系列代謝通路，包括2-HG的積累、HIF-1α表達上調等，而DEG過載僅能夠增加游離戊二酸的水平。這些結果表明，ABHD11缺失是導致2-OG和2-HG積累和HIF-1激活的主要原因，而非戊二酸過載。

之后，作者也希望研究ABHD11對于T細胞功能的影響。此前的研究表明，激活的CD8+ T細胞中ABHD11表達水平會發生較為明顯的上調。因此，作者從健康人的外周血中分離出CD8+ T細胞，發現使用ML226抑制ABHD11的活性同樣可以抑制OGDHc的活性，但并未出現2-HG的積累，2-OGDD的活性也未被抑制。進一步的轉錄組和脂質組學分析發現，ABHD11抑制主要影響了脂肪酸代謝通路。脂肪酸合成和氧化過程對于記憶T細胞的維持十分重要，接下來的研究表明，ABHD11活性抑制導致的細胞內代謝重編程，會最終促進CCR7highCD45ROhigh的中央記憶表型（TCM）擴增，而減少CCR7lowCD45ROhigh的效應記憶表型（TEM）。此外，在模擬腫瘤微環境的低氧條件下，ML226處理的CD8+ T細胞分泌IFN-γ、Granzyme B和FasL的能力顯著下降，提示ABHD11的活性對于維持CD8+ T細胞在低氧條件下的效應功能至關重要。

總之，本文揭示了ABHD11是一種特異性的戊二酰-硫辛酰化的硫酯酶，通過動態去除Lpglu修飾維持OGDHc功能與TCA循環穩態。

本文作者：YAQ

責任編輯：LYC

DOI：10.1038/s41589-025-01965-6

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01965-6