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第一作者：錢辰驍

通訊作者：孫建偉教授、張超深教授、李鵬飛教授

通訊單位：香港科技大學、南方科技大學

論文DOI：10.1021/jacs.5c10842

背景介紹

手性α-氧代羰基官能團在具有重要生物活性的分子和天然產物中普遍存在（圖 1A）。具體而言，帶有α-氧代三級碳立體構型中心的對映富集手性酮尤其有用，因為它們也是其他重要手性構建單元（如含鄰位立體中心的二醇和氨基醇）的寶貴前體。在通過在羰基α位置引入 C?O 鍵并同時實現對映控制的各種方法中，催化對映選擇性 O?H 插入到由相應α-重氮羰基化合物原位生成的金屬卡賓中是一種最為成熟的途徑（圖 1B）。然而，盡管這種類型的反應在過去二十年中得到了深入研究，但文獻綜述表明了一個現狀——迄今為止幾乎所有案例都涉及α-重氮酯，而很少涉及其他類型的羰基化合物。特別是，催化對映選擇性 O?H 鍵插入從α-重氮酮中進行仍較為少見。劉小華教授及其團隊率先提出了首個以羧酸作為反應底物的實例，但其對映選擇性欠佳。然而，對于與醇類的反應，必須采用一種機制上不同的策略，即需要金屬和手性磷酸酸的協同催化，這一策略是由周其林教授及其團隊率先提出的。這兩個主要的實例都使用了一種特殊的底物類型，即α-芳基-α-疊氮酮。從α-疊氮酮進行此類反應所面臨的挑戰與這些底物的穩定性有限以及多種副反應的可能性有關。此外，對映選擇性的步驟——金屬中心上帶有手性配體的酮烯醇與之結合后發生質子化——常常因自由烯醇與金屬中心的不穩定配位而受到不受控制的質子化影響，從而導致對映控制的喪失或受損。在這種情況下，開發替代策略將是可取的，并有望為上述挑戰提供互補的解決方案。

圖1. α-氧羰基化合物簡介及反應設計

本文亮點

α-羰基硫葉立德構成了一個重要的、安全的α-重氮酮化合物的替代物家族。重要的是，它們已被證明具有互補的用途，特別是因為它們在生成手性α功能化酮方面表現出卓越的性能，以及它們與有機催化的極佳兼容性。然而，目前不對稱的正式 H?X（X = 異雜原子）鍵插入反應僅限于某些強親核試劑，如胺和硫醇，這是由Burtoloso實驗室和我們實驗室率先提出的。需要注意的是，到目前為止，弱氧親核試劑一直未能成功實現這一目標。在此，我們報道了我們為解決這一未解決的挑戰而取得的進展，即開發了一種無金屬的方案來獲得具有高對映選擇性的手性α-含氧酮，從而與金屬催化的重氮化學形成互補（圖1C）。

圖文解析

我們以α-羰基硫葉立德1a 作為模型底物開始研究。常見的含氧親核試劑，苯酚和芐醇，被用作反應的配體（圖 2）。此前已確定為正式 N?H 插入反應的首選催化劑的手性磷酸 A 首先被用于該反應。PhOH 和 BnOH 均顯示出預期的反應活性，分別以89%和17%的產率生成相應的α-氧代酮。然而，在這兩種情況下均未觀察到對映選擇性（對映體選擇性為 0%）。這些初步結果表明，磺?；鶃啺返恼?/span> O?H 插入反應中的立體控制可能與之前已確立的插入反應完全不同。

圖2. 初步結果

我們推斷，可能需要一種不同的機制方法來實現對映體誘導的成功。之前使用手性磷酸酸催化劑的方法是先讓α-羰基硫葉立德底物迅速發生質子化反應。然而，對于相對弱的氧基親核試劑，可能不太需要那么強的酸性催化劑。因此，我們投入了大量的精力來尋找合適的親核試劑和催化劑之間的良好平衡。令人欣慰的是，當將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（2a）與手性氫鍵供體（HBD）催化劑結合使用時，它被確認為一種很有前景的氧親核試劑。例如，在含有手性硫脲B1（10 mol%）的甲苯中的1a和2a反應，在室溫下順利進行，定量地形成了所需的產物3a，具有良好的對映選擇性（42% ee）。在一系列反應條件優化后，一系列α-羰基硫葉立德順利地參與了與2a 的分子間形式性 O?H 插入反應，從而以高產率和出色的對映選擇性獲得了多種α-氧酮（圖 3）。在所有情況下，均觀察到了干凈的轉化，幾乎沒有副產物生成。優異的反應活性和對映選擇性非常穩定，以至于直接連接到羰基的苯環上帶有電子供體或電子受體基團時，幾乎未觀察到其影響。溫和的條件還能夠容忍多種官能團，包括醚、硅基保護的酚、鹵化物、腈和硅烷。雜芳基酮（3p - 3q）也是合適的底物。通過 X 射線晶體學方法，3a的絕對構型被明確確認為S構型。

圖3. α-羰基硫葉立德的反應范圍

基于機理實驗，我們提出了一個可能的機制，以1a和2a作為模型底物（圖 4）。反應始于硫脲催化劑B1通過氫鍵激活1a。然后，活化形式IM1 由酸性親核試劑2a進行質子化，形成具有比兩種反應物更高的有機溶劑溶解度的手性離子對 IM2A。這解釋了催化途徑速率的加快，因為兩種底物的低溶解度抑制了背景反應。接下來，作為親核試劑的手性陰離子發生磺酰基基團的取代反應，形成所需的產物，其對映選擇性可能通過動態動力學拆分由手性催化劑控制。然而，盡管在第一步中優先激活1a的催化劑是優選的，但這并不排除由IM2B 所指示的另一種情況的可能性。在質子化之后，氧陰離子（2a的共軛堿）的溶解度增加以及堿性增強使其成為更好的氫鍵接受體（比羰基更強），從而導致形成不同手性離子對 IM2B 的平衡過程。在這種情況下，與HBD結合的手性陰離子充當取代反應的親核試劑，并通過類似的動態動力學拆分途徑控制立體化學。

通過實驗很難區分上述兩種途徑。因此，進行了密度泛函理論（DFT）研究以獲取更多見解。實際上，復雜的IM1在熱力學上比來自B1和2a的復雜IM1'更穩定，這與核磁共振實驗的觀察結果一致。導致手性離子對 IM2A的質子化是一個可逆步驟。更重要的是，IM2A能很容易地平衡到更穩定的手性離子對IM2B，正如最初所假設的那樣。值得注意的是，IM2中的硫鎓基團的α手性可以通過一個低障礙的消旋化過程進行異構化。然而，這些物種的相對穩定性并不決定關鍵的 C?O 鍵形成途徑，該途徑是速率決定步驟。實際上，計算了所有四種可能的過渡態，對應于兩種途徑（通過IM2A和IM2B）以及每個途徑中的兩種對映體。計算結果表明，通過IM2B形成 C?O 鍵對于主要對映體更為有利。具體而言，在具有對映選擇性優勢的過渡態（S）-TS2B中，供體結合的手性陰離子中存在更強的氫鍵，并且存在有利的π-π相互作用，與TS2A相比，這有助于取代過程的進行。值得注意的是，對于生成次要對映體的路徑，從IM2A出發的過渡態（R）-TS2A似乎更具優勢?？傮w而言，（S）-TS2B和（R）-TS2A之間的計算能量差為 2.3 千卡/摩爾，與觀察到的實驗對映選擇性相符。

圖 4. 提出的機制及計算得出的過渡態。

總結與展望

我們首次開發出了有機催化下α-羰基硫葉立德的對映選擇性官能團化-O-H鍵插入反應的實例，從而實現了具有三級α-氧化立體中心的有價值的酮的高效合成。這種溫和且無需金屬的反應方法是對已確立的通過金屬卡賓實現的金屬催化的偶氮羰基化學方法的補充，該方法在酯類合成中取得了廣泛成功，但在酮類合成中卻未見成效。選擇合適的手性硫脲催化劑，并結合N-羥基鄰苯二甲酰亞胺及其類似物作為親核試劑，對于成功至關重要。這也與之前使用手性磷酸酸參與質子化作為關鍵步驟的硫葉立德的對映選擇性 X-H 插入反應不同。該方案中的溫和條件能夠容忍多種官能團，產物也可作為其他手性構建單元的有用前體。機制研究表明，該反應很可能是由硫葉立德通過氫鍵作用而被激活所引發的，這與之前使用手性磷酸酸催化的類似情況有所不同，后者涉及的硫葉立德容易的質子化過程。密度泛函理論研究也為區分可能的反應路徑提供了重要見解。