有機化學類專業畢業生有的選擇做老師的，有的選擇做銷售等等，當然也有相當一部分畢業生會進入制藥公司或CRO類型的研發公司，進入公司你會發現自己在學校做的和學的反應類型相對來說還是比較少的，你可能覺得自己碩士博士期間發了好多文章，而且檔次還不低，然而方法學專業的文章往往偏重于拓展底物，反應類型接觸的相對有限；全合成專業的學生接觸面更廣一些，這也是為什么全合成專業的學生非常搶手的原因之一。那么作為一位在公司從事研發工作的化學工作者，需要掌握多少反應類型才能成為一個合格的Chemist呢？

我們都知道化學反應真的是太多了，而且每年都在遞增。有機化學反應類型劃分方式多種多樣，有根據機理劃分的，像親核類型反應，親電類型反應，自由基反應等等。也有根據構建官能團或官能團參與反應的類型來劃分的，像酸胺縮合，硝化反應，還原胺化反應等等。那么所有的這些反應在藥物研發中的都應用的很廣泛么？我們來看一看Dean G. Brown等人于2016年在J. Med. Chem.期刊發表的文章，該文章統計了并分析了1984年和2014年各種化學類型出現頻率統計（1984年和2014年各選125篇來自J. Med. Chem.的文章）。

下面我們來一起看一下反應類型20年變化數據的具體分析。從下圖可以看出，2014年排名前五名的反應類型分別是（1）酰胺鍵形成反應，（2）SNAr反應，（3）Boc保護脫保護反應，（4）酯水解反應，（5）Suzuki?Miyaura偶聯。作者為了研究隨著時間推移，各種反應類型出現頻率的發展趨勢，將2014年的數據和1984年的數據做了對比，在2014年出現的Top20反應中，只有1個未出現在1984年中，那就是Buchwald-Hartwig偶聯，我們都知道Buchwald-Hartwig偶聯工作最早發表于1994年，不出現這也就不奇怪了。

圖1：圖片來源：J. Med. Chem.2016, 59, 4443?4458

接下來，我們再來看看各種反應類型用在最后一步的出現頻率排行，從下圖結果可以看出，1984年2014年排名差別還是比較小的。然而也有一些不同，比如說，酚的烷基化在1984年用在最后一步的頻率只有0.1%，而在2014年，該反應出現的頻率達到了6%。還有一些反應，在1984年能加入Top20，但在2014年卻進不了，如酚的脫甲基反應和芳香鹵代反應。

圖2：圖片來源：J. Med. Chem.2016, 59, 4443?4458

從上面的圖1和圖2分析，我們可以看出，現在我們用的很多方法，都來自于早期的“古老”反應，然而，我們都知道在最近的幾十年中，合成方法學取得了極大的發展，出現了很多新穎的反應和試劑。然而，我們不能片面的理解為這些新方法和新試劑沒有為我們的藥物化學做出貢獻。就拿酸胺縮合試劑為例，目前用的很多縮合劑都是早期發現的，如 Py-BOP, 1990;HATU, 1993；像2009年發展的COMU縮合劑相比于傳統的縮合劑就有很多優勢。有機硼試劑的發展也是朝著便利的方向進行的。

圖3：圖片來源：J. Med. Chem.2016, 59, 4443?4458

此外，一些新方法和新反應在藥物化學類期刊中也是頻繁出現，如RCM，光化學，點擊化學等等，這些都體現了化學的進步為藥化的研究帶來的機遇。

圖4：圖片來源：J. Med. Chem.2016, 59, 4443?4458

通過研究對比，作者發現有限的反應類型統治了藥物研發的化學版圖，在1984年最常用的反應類型，在2014年應用仍然很廣泛。我們期待更多的新穎的化學方法加入到藥物研發的洪流中，加快化合物的多樣性和構建復雜結構的能力，造福病患，造福人類。